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部分有机污染物及典型药物分子的构效关系研究

作　者: 李云飞
导　师: 仝建波
学　校: 陕西科技大学
专　业: 有机化学
关键词: 定量构效相关分子结构表征部分有机污染物典型药物
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

环评和新药研发与人们日常生活关系密切,因此环境毒物及药物分子的定量构效研究引起人们的高度关注,成了热门的研究领域。而分子结构的表征方法是目前本领域的研究热点和突破口。拓扑指数法和量子化学法是使用最为广泛的结构表征方法,其中拓扑指数法计算简便,应用图论方法直接反映分子的结构特征,特别适合小分子的定量结构活性/性质相关(QSAR/QSPR)研究;与前者相比,量子化学法计算要相对复杂,但在优化分子结构,寻找能量最低点得到分子的最稳定结构中效果显著,在反应理论的研究中也是最重要的方法之一,因此在定量构效关系的研究中得到广泛的应用。在众多结构描述方法中,三维(3D)描述子反映药物分子作用特征更为显明,可得到药物分子与靶体间的非键合相互作用特征,因此所得的QSAR模型在理论研究中意义更为广泛。本文从部分有机污染物及典型药物分子的一些有机分子结构特征出发,综合静电、立体、疏水等非键合作用,以及分子空间结构信息以及内部原子自身及原子间的作用,综合各学科交叉借鉴,开发出一系列信息量大,计算精确,应用价值高的2D和3D分子表征方法,来准确描述分子的结构信息,为进一步为得到稳健的分子结构模型做基础。应用所得的模型进行了简单的结构毒性预测分析,同时建立了几类典型药物结构与其药效活性间的QSAR定量关系,为药物分子生物活性分析、基团功能预测提供理论指导,并在此基础上进行药物活性筛选及作用机理阐述,最终设计得到药效活性更高的药物分子,以提高新药开发的效率。作者采用本研究室近年来新提出的几种结构描述子,表征部分有机污染物及典型药物的分子结构,运用多元线性回归、偏最小二乘回归等较为流行的建模方法,使其与相应的活性、性质建立关系,同时采用逐步回归结合统计检测筛选模型变量,建立了有效的线性回归方程。另外采用内部及外部双重验证的办法深入分析和检验所建模型的稳定性。分别以复相关系数(Rcum)、留一法(LOO)交互校验复相关系数(RCV)和外部样本校验复相关系数(Qext)三种统计参量综合分析。结果表明这几种新结构描述子能较好的表征有机物分子结构信息,所建模型的稳定性和预测能力良好。本论文的第一章主要概述了定量构效相关的发展过程、研究现状,并阐述了本论文研究的目的和意义。本论文的第二章介绍了定量构效相关研究中的结构参数化方法和所采用的建模技术。在结构参数化方面,介绍了本研究室近期新提出的几种结构描述子:分子电性距离矢量(MEDV)、分子电性作用矢量(MEIV)、广义相关指数(GCI)、三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)的理论定义、计算方法、描述特点等。在建模方法中,详细介绍了多元线性回归、偏最小二乘回归的原理和方法。本论文的第三章对氯苯、氯酚类、二苯并呋喃类、取代芳烃类等环境毒物以及咪唑类衍生物类典型抗艾滋病药物的定量构效相关研究的过程和结论进行总结。本论文的第四章对本研究论文的整体进行了一个概括性的总结,并指出了本课题的创新点和未来的发展设想。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-11
1 绪论  11-22
  1.1 定量构效相关研究的目的和意义  11-12
  1.2 国内外研究动态和水平  12-16
  1.3 目前主要的结构参数化方法及特征分析  16-17
  1.4 发展前景  17-20
  1.5 小结  20-22
2 原理与方法  22-30
  2.1 分子结构描述方法  22-26
    2.1.1 分子电性距离矢量  22-23
    2.1.2 分子电性作用矢量  23-24
    2.1.3 广义相关指数  24-25
    2.1.4 三维全息原子场作用矢量  25-26
  2.2 建模方法  26-28
    2.2.1 多元线性回归  26-27
    2.2.2 偏最小二乘回归  27-28
  2.3 模型检验方法  28-30
3 研究内容  30-56
  3.1 氯苯与氯酚类化合物毒性的预测  30-33
    3.1.1 数据集的选择与划分  30-31
    3.1.2 模型的建立与结果分析  31-33
    3.1.3 结论  33
  3.2 多氯代二苯并呋喃定量结构性质关系的研究  33-35
    3.2.1 数据集的选择与划分  34
    3.2.2 模型的建立与结果分析  34-35
    3.2.3 结论  35
  3.3 取代芳烃的构效关系研究  35-38
    3.3.1 数据集的选择与划分  35
    3.3.2 模型的建立与结果分析  35-38
    3.3.3 结论  38
  3.4 烃基酚类化合物的定量构效相关研究  38-41
    3.4.1 数据集的选择与划分  38-39
    3.4.2 模型的建立与结果分析  39-41
    3.4.3 结论  41
  3.5 咪唑衍生物类抗艾滋病药物3D-QSAR 研究  41-48
    3.5.1 数据集的选择与划分  42-43
    3.5.2 模型的建立与结果分析  43-48
    3.5.3 结论  48
  3.6 苯并恶嗪酮衍生物类药物的QSAR 研究  48-56
    3.6.1 数据集的选择与划分  49
    3.6.2 模型的建立与结果分析  49-55
    3.6.3 结论  55-56
4 结论  56-57
参考文献  57-64
致谢  64-65
攻读硕士学位期间发表的学术论文  65-66

部分有机污染物及典型药物分子的构效关系研究

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