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PPAR激动剂和LXRα激动剂的设计、合成和生物活性测试

作　者: 张旭
导　师: 赵临襄；蒋华良；沈建华
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 过氧化酶体增殖因子激活受体 肝X受体 激动剂 计算机辅助药物设计 抗糖尿病 动脉粥样硬化
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


过氧化物酶体增殖因子激活受体(Peroxisome Proliferators-Activated Receptors，PPARs)被认为是抗糖尿病药物作用的一个重要靶点。在本论文第一部分中：(1)将已报道的噻唑二酮类(thiazolindioncs，TZDs)抗糖尿病药物的疏水性片断与计算机辅助筛选出的亲水性片断拼合，设计并合成了16个N-取代氨甲酰基烷酸和N-取代酰胺基苯甲酸类化合物(Al-A16)，在10μM的剂量下，A2、A3、A5、A7、A9-A13和A16表现出弱的PPARγ激动活性；(2)基于先导化合物DC041060，设计并合成9个双羧酸类化合物(B1-B9)，药理测试的结果表明，化合物B4和B7具有PPARα、γ、δ三重激动活性，化合物B6有PPARγ、δ双重激动活性，化合物B9具有较好的PPARα选择性激动作用。肝X受体(Liver X Receptors，LXRs)包含两种亚型LXRα和LXRβ，不仅可以调控胆固醇的代谢平衡，也可以抑制动脉粥样硬化的发展。寻找LXRs激动剂，特别是对LXRα选择性并具有组织特异性的激动剂具有重要意义。本论文第二部分中利用计算机辅助药物设计的方法，设计并合成了一类30个取代噻吩类化合物(C1-C30)，药理结果表明，C13、C21、C22、C27和C28具有强的LXRα激动活性。本论文以PPAR为靶点设计并合成了两类共25个新化合物，以LXRα为靶点设计并合成了30个新化合物，55个新化合物的化学结构经~1H-NMR、MS等谱图数据确证，并进行了生物活性测试，发现了一批结构新颖的PPAR激动剂和LXRα激动剂。总结了三类新化合物的构效关系，为进一步设计新型的PPAR和LXRα激动剂奠定了基础。

全文目录


摘要  9-10
ABSTRACT  10-11
第一部分 PPAR激动剂的设计、合成和生物活性测试  11-54
  第一章 PPAR激动剂的研究进展  11-21
    1.1 前言  11
    1.2 PPAR概述、结构与分布  11-13
    1.3 PPAR转录作用机制  13-14
    1.4 PPAR与糖尿病  14-15
    1.5 PPAR激动剂  15-20
    1.6 结论与展望  20-21
  第二章 N-取代氨甲酰基烷酸及N-取代酰胺基苯甲酸类化合物的设计、合成与生物活性测试  21-36
    2.1 前言  21-22
    2.2 N-取代氨甲酰基烷酸和N-取代酰胺基苯甲酸类化合物的设计  22-24
    2.3 N-取代氨甲酰基烷酸和N-取代酰胺基苯甲酸类化合物的合成  24-26
    2.4 N-取代氨甲酰基烷酸和N-取代酰胺基苯甲酸类化合物的活性测试  26-27
    2.5 初步药理活性讨论  27-28
    2.6 本章小结  28
    2.7 实验部分  28-36
  第三章 双羧酸类化合物的设计、合成与活性测试  36-50
    3.1 前言  36
    3.2 双羧酸类化合物的设计  36-37
    3.3 双羧酸类化合物的合成  37-40
    3.4 双羧酸类化合物的PPAR激动活性测试  40
    3.5 初步构效关系讨论  40-41
    3.6 本章小结  41
    3.7 实验部分  41-50
  参考文献  50-54
第二部分 LXRα激动剂的设计、合成和生物活性测试  54-81
  第一章 LXR的研究进展  54-63
    1.1 引言  54-55
    1.2 LXPs的靶基因与其功能  55-59
    1.3 LXRs的基因转录调节  59-60
    1.4 LXPs的配体  60-62
    1.5 LXRs研究的展望  62-63
  第二章 取代噻吩类化合物的设计、合成和生物活性测试  63-76
    2.1 前言  63
    2.2 取代噻吩类化合物的设计  63-64
    2.3 取代噻吩类化合物的合成  64-65
    2.4 取代噻吩类化合物的LXR激动活性测试  65
    2.5 初步构效关系讨论  65-66
    2.6 本章小结  66
    2.7 实验部分  66-76
  参考文献  76-81
第三部分 结论  81-82
发表文章目录  82-83
致谢  83-84
附图  84-91

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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