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红霉素衍生物的合成与新活性研究

作　者: 王虹
导　师: 张为革
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 红霉素衍生物合成抗炎活性
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
下　载: 28次
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内容摘要

红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物。在长期的临床实践中人们发现，红霉素及其结构类似物除具有抗菌作用和消化道运动促进作用外，还表现出其它一些生物活性，其中，抗炎活性最为引人注目。目前的研究工作初步证实，红霉素等大环内酯类抗生素可诱导T淋巴细胞等炎症细胞凋亡，特别是对核转录因子-κB（NF-κB）活化的抑制作用被认为是该类化合物抗炎作用机理的核心。分别以结构比较新颖的十二元环红霉素衍生物LY267108和红霉素、罗红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素作为先导化合物，通过对先导化合物进行结构修饰，共设计、合成了23个目标化合物。通过对十二元环红霉素衍生物LY267108的12位羟基和3′位氨基的化学修饰，得到了目标化合物WH101～WH112。以N-单去甲基十四元红霉素衍生物为原料，在DMF或二氯甲烷中以N，N-二异丙基乙胺为催化剂，以1-溴-3-氯丙烷或反式1，4-二溴-2-丁烯为烷基化试剂，与含氮六元杂环进行烷基化反应，制备了化合物WH201～WH211。在反应过程中，我们发现了一个由中间体3-1直接制备十二元红霉素N-单去甲基衍生物3-3的方法，该方法收率可达66％。通过对炎症细胞T淋巴细胞细胞周期的影响，测定红霉素及其衍生物的体外抗炎活性。对红霉素及重要中间体十二元环红霉素衍生物（3-2）和N-去甲基克拉霉素（3-6）进行了测试。利用MS、¹H-NMR和¹³C-NMR等仪器分析方法确定了23个目标化合物的化学结构，并对部分化合物的¹³C-NMR数据进行了简单的归纳和分析。

全文目录

中文摘要  7-8
ABSTRACT  8-9
第一章前言  9-13
  1.1 红霉素衍生物抗菌活性研究概况  9-10
  1.2 红霉素衍生物促进消化道运动活性研究概况  10
  1.3 红霉素衍生物拮抗黄体生成素释放激素活性研究概况  10
  1.4 红霉素衍生物抗炎活性研究进展  10-13
第二章目标化合物的设计  13-18
  2.1 十二元环红霉素衍生物的设计  13-15
  2.2 十四元环红霉素衍生物的设计  15-18
第三章目标化合物的合成  18-29
  3.1 十二元环红霉素衍生物WH-101～WH-112的合成  18-22
  3.2 十四元环红霉素衍生物WH-201～WH-211的合成  22-24
  3.3 目标化合物的结构鉴定  24-29
第四章抗炎活性研究  29-34
  4.1 抗炎活性研究方法  29-30
  4.2 实验结果  30-34
第五章实验部分  34-41
第六章结论  41-42
参考文献  42-45
发表文章目录  45-46
致谢  46-47
附图  47-73

红霉素衍生物的合成与新活性研究

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