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抗Ⅱ型糖尿病的新型PTP-1B抑制剂的设计、合成及其活性研究

作　者: 陆电云
导　师: 胡春；肖志艳
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 药物化学 药物设计 蛋白酪氨酸磷酸酶1B 合成 抗糖尿病药物
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
下　载: 44次
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内容摘要


蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)是胰岛素和瘦素信号传导通路的负性调节因子。小鼠PTP-1B基因敲除及反义核苷酸治疗实验表明PTP-1B是治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标。因此，采用小分子抑制PTP-1B酶可能成为治疗胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病以及肥胖症的新途径。为了寻找治疗Ⅱ型糖尿病的新型PTP-1B抑制剂，本文主要进行了以下工作：对已知PTP-1B抑制剂与酶复合物的晶体结构进行分析总结，归纳出其相互作用方式和抑制剂分子的药效团模型，根据药效团模型和类药性的要求，结合合成可行性，针对PTP-1B催化活性区域和变构位点设计了两种不同结合模式的以下9类目标化合物：利用不同合成路线共合成未见文献报道的目标化合物30个，均经~1HNMR和MS确认结构。另外在合成目标化合物过程中合成得到了一些关键中间体58个，其中31个化合物未见文献报道。对合成的部分目标化合物进行了基因重组PTP-1B酶活性抑制实验，结果显示：针对PTP-1B催化活性区域设计的化合物抑制活性都不理想，没有获得预期结果。而变构抑制剂中，化合物LDY-4-7、LDY-4-23和LDY-5-19的抑制活性较好，以此类化合物为先导物进行结构改造，期望获得高抑制活性的PTP-1B抑制剂。

全文目录


中文摘要  8-9
Abstract  9-11
第一章 前言  11-23
  1.1 概述  11-13
  1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶 1B  13-17
  1.3 小分子PTP-1B抑制剂  17-22
  1.4 立题依据  22-23
第二章 目标化合物的设计与合成  23-43
  2.1 目标化合物的设计  23-28
  2.2 目标化合物的合成路线  28-33
  2.3 实验结果与讨论  33-37
  2.4 目标化合物一览表  37-43
第三章 活性评价与讨论  43-47
  3.1 体外药理活性测试  43-44
  3.2 活性结果  44-45
  3.3 活性结果分析  45-47
第四章 实验部分  47-66
第五章 结论  66-67
参考文献  67-70
发表论文  70-71
致谢  71-72
附图  72-108

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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