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Aquaporin4基因敲除对吗啡诱导条件性位置偏爱及抑制神经再生的影响

作　者: 王志媛
导　师: 李锦；胡刚
学　校: 南京医科大学
专　业: 药理学
关键词: 阿片依赖水通道4 条件性位置偏爱神经再生
分类号: R741
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

水通道蛋白4(aquaporin-4, AQP4)是脑内含量最丰富、转运效率最高的水通道亚型,主要表达于星形胶质细胞和室管膜上皮细胞。AQP4不仅是脑内一种特异性的水转运孔道,而且可能调节星形胶质细胞的功能,广泛参与脑内微环境的维持、神经传导、神经再生等重要生理功能的调节。实验室前期研究发现,AQP4基因敲除能增强吗啡镇痛、减轻吗啡耐受和躯体依赖的形成。然而,AQP4是否参与了吗啡慢性处理所致的精神依赖过程尚未见文献报道。本文主要研究目的是探讨AQP4对吗啡精神依赖的调节作用及可能机制。在条件性位置偏爱(CPP)模型上,吗啡处理8天可使小鼠形成明显CPP。在吗啡10mg/kg剂量时,AQP4基因敲除能显著减轻吗啡慢性处理所致CPP效应的形成。在上述实验模型上,以反映细胞增殖的标志物5-溴脱氧尿嘧啶核苷(5-bromo-2’-deoxyuridine-5’-mono-phosphate,BrdU)掺入免疫组化方法观察吗啡依赖后神经再生的水平,结果发现野生型吗啡依赖小鼠海马齿状回BrdU阳性细胞数目显著下降约26%,但AQP4基因敲除动物BrdU阳性细胞数下降不显著,仅10%,提示AQP4基因敲除减轻吗啡慢性处理导致的海马神经干细胞增殖的抑制作用。应用免疫荧光双染法检测BrdU阳性细胞向神经元(NeuN)的分化,结果发现新生细胞大部分分化为神经元,AQP4基因敲除抑制吗啡慢性处理所致海马神经干细胞存活数量的减少,但是对存活率和新生细胞向神经元的分化率没有显著影响。此外,,吗啡慢性处理不影响两种基因型小鼠海马中细胞外信号调节激酶(phosphorylated extracellular signal-regulated kinase,ERK)的磷酸化水平。但是,吗啡慢性处理能降低野生型小鼠cAMP反应元件结合蛋白(cAMP respone element protein,CREB)磷酸化水平,AQP4基因敲除能显著减弱这一作用。提示AQP4基因敲除可能通过调节CREB的活性而减轻吗啡慢性处理对海马神经干细胞增殖的抑制作用,且不依赖ERK通路,其具体机制还有待进一步的研究。本文工作首次发现AQP4基因敲除减弱吗啡所致条件性位置偏爱的形成,其机制可能与其对海马神经再生的调节有关。

全文目录

英文缩略词表  6-7
中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
前言  11-18
材料及方法  18-26
结果  26-35
讨论  35-39
结论  39-40
参考文献  40-45
附录  45-54
  在读期间发表或完成的论文  45-46
  综述  46-54
    参考文献  50-54
  致谢  54

Aquaporin4基因敲除对吗啡诱导条件性位置偏爱及抑制神经再生的影响

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