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α7胆碱能受体激动剂DMXB对Aβ损伤认知功能的影响及其分子机制

作　者: 王昊飞
导　师: 贺丹军
学　校: 南京医科大学
专　业: 神经病学
关键词: 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR) β淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ) 细胞外信号调节蛋白激酶1/2 (Extracellular signal-regulated kinase1/2, ERK1/2)
分类号: R749.16
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

研究背景阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性认知障碍为特征的神经系统退行性疾病。随着世界人口进入老龄化,AD的发病率快速上升。据统计目前全世界约有1800万的AD患者,预测到2050年将增加到9000万人。由于缺乏早期诊断、预防和治疗的有效措施,AD对人类健康的威胁将日趋严重,已被列为第四位死亡病因。因此,预防和治疗AD已成为刻不容缓的重大研究课题。老年斑是AD的标志性病理学特征之一,它的主要成分是β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）。早期的研究证明,Aβ能损害神经突起、引起Tau蛋白过度磷酸化和神经原纤维缠结,造成神经元死亡,导致认知功能障碍。Aβ为何早期有选择性地破坏胆碱能神经元?带着这个问题,人们的注意力集中到了烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor, nAChR）。中枢神经系统的nAChR主要有α7nAChR和α4β2nAChR。AD患者脑组织中α7nAChR明显减少,老年斑中Aβ与α7nAChR的沉积部位相当吻合。由于Aβ与α7nAChR的亲和力比α4β2nAChR高5000倍以上,提出α7nAChR是Aβ的主要靶蛋白。α7nAChR对钙离子有相当高的通透性,能促进乙酰胆碱和谷氨酸的释放,对记忆和认知功能起重要的作用。离体和整体实验结果显示,Aβ能抑制和损伤α7nAChR功能和表达,提出α7nAChR损害是AD认知障碍的早期发病机制。因此,研究α7nAChR在Aβ损害认知功能中的作用是预防和治疗AD的一个新课题。研究目的制备Aβ痴呆小鼠动物模型,从整体和细胞分子水平研究α7nAChR激动剂DMXB对Aβ损伤α7nAChR和诱导神经细胞死亡作用,探讨α7nAChR激动剂DMXB改善Aβ痴呆小鼠认知功能的分子机制。实验方法将“老化”Aβ_{_25-35} （3-9nM/3μl/只）一次性注入小鼠的侧脑室内,制备认知功能障碍的AD动物模型。在Aβ_25-35注射后第5天开始连续6天进行Morris水迷宫的空间记忆功能测试,第12天记录海马CA1区神经元的突触传递功能、突触长时程增强（LTP）和α7nAChR功能。在Aβ_25-35注射后第12天用免疫印迹法分析LTP诱导前后的海马CA1区神经元的ERK1/2磷酸化活性。制备小鼠海马脑片,检测CA1区锥体细胞的变性和死亡,以探讨DMXB神经保护作用的分子机制。实验结果1. Aβ_25-35 （3nM/只）侧脑室内注入,能引起小鼠空间记忆功能障碍、海马CA1区神经元突触传递功能降低、神经递质谷氨酸的释放减少、LTP诱导障碍和α7nAChR功能损伤——建立Aβ痴呆小鼠模型。2. DMXB能浓度依赖地改善Aβ痴呆小鼠记忆功能障碍。DMXB能保护α7nAChR功能,阻止Aβ抑制递质释放和损伤突触传递。3. DMXB通过保护α7nAChR功能,维持高频刺激（100Hz）诱导ERK1/2磷酸化,从而恢复LTP诱导。4. Aβ_25-35 （9nM/只）侧脑室内注入,能引起40%海马CA1区锥体细胞死亡丢失,导致严重的空间记忆功能障碍。5. DMXB处理能阻止Aβ诱导神经元死亡,改善Aβ痴呆小鼠的记忆功能障碍。结论1.Aβ损伤α7nAChR能减少突触前神经递质释放,从而阻碍高频刺激启动ERK1/2信号转导通路,破坏LTP诱导,导致认知功能障碍。2.DMXB能阻止Aβ损伤α7nAChR,保护突触前神经递质释放和高频刺激启动ERK1/2信号转导通路,恢复LTP诱导,改善Aβ痴呆小鼠认知功能。3.α7nAChR激动剂DMXB能阻止Aβ损伤神经元和改善AD认知障碍。以上实验结果为预防和治疗AD的新药开发提供了重要的依据。

全文目录

α7 胆碱能受体激动剂 DMXB 对 Aβ损伤认知功能的影响及其分子机制  5-12
  中文摘要  5-8
  英文摘要  8-12
第一部分 DMXB 对 Aβ损伤空间认知的影响及其分子机制  12-40
  前言  12-13
  材料和方法  13-21
  结果  21-30
  讨论  30-34
  小结  34-35
  参考文献  35-40
第二部分 DMXB 对 Aβ诱导神经元死亡的影响及其分子机制  40-53
  前言  40-41
  材料和方法  41-43
  结果  43-46
  讨论  46-48
  小结  48-49
  参考文献  49-53
综述  53-68
  参考文献  62-68
附录:英文缩写及中英文全名对照表  68-69
攻读学位期间发表文章情况  69-70
致谢  70

α7胆碱能受体激动剂DMXB对Aβ损伤认知功能的影响及其分子机制

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