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手性及限进填料的合成及其在β-受体阻滞剂分析分离中的应用研究

作　者: 杨沛
导　师: 贾正平；马骏；王荣
学　校: 兰州大学
专　业: 药理学
关键词: 限进填料手性固定相 β-受体阻滞剂手性拆分直接进样
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

β-受体阻滞剂是一类治疗高血压、心率不齐、心绞痛等疾病的药物,在临床上的应用非常广泛。此类药物是含有一个或几个手性中心的手性药物。由于药物对映体与体内酶、受体等的立体选择性不同,使得对映体的药理学活性存在着较大的差异,通常情况下其S-对映体的药理活性比R-对映体高50-500倍,使得消旋体形式给药的治疗效果大打折扣。因此,进行p-受体阻滞剂药物及其代谢物的药理学和药代动力学研究以及对映体的手性拆分和单一对映体的制备,以期开发出治疗效果好、毒副作用低的光学纯的单一对映体药物具有非常重要的意义。本文通过在不同粒径的氨丙基硅烷化的硅胶(APS)上涂敷具有手性识别的纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(CDMPC),制备出了纤维素衍生物类的手性固定相(CSP),采用高效液相色谱法(HPLC)在合成的CSP上进行了β-受体阻滞剂(普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔)的手性拆分和药物中对映体的含量测定,建立了三种药物对映体的质量控制方法。在此基础上,将普萘洛尔的手性拆分从分析规模扩大到半制备规模,在半制备的CDMPC手性柱上,进行了普萘洛尔对映体的分离制备,获得了少量的高旋光纯度的普萘洛尔单一对映体,为普萘洛尔单一对映体的药理及药代动力学研究提供了物质基础。同时通过硅烷化反应在硅胶的内表面和外表面分别键合小分子的疏水基团己胺和大分子的亲水基团聚乙烯醇(PVA),合成了适合于生物样品直接进样在线分析的限进填料(RAM),并用于血浆中普萘洛尔的直接进样分析,为普萘洛尔的药理及药代动力学研究提建立了快速、简便、准确的在线分析方法。

全文目录

中文摘要  5-6
Abstract  6-11
第一章立题依据及研究内容  11-17
  1.1 研究背景  11-13
  1.2 研究内容和技术路线  13-15
    1.2.1 涂敷型CDMPC-CSP的合成研究  13
    1.2.2 β-受体阻滞剂类药物的手性拆分研究  13
    1.2.3 普萘洛尔的分离制备研究  13
    1.2.4 RAM的合成研究  13
    1.2.5 技术路线  13-15
  参考文献  15-17
第二章不同粒径CDMPC-CSP合成及表征  17-26
  2.1 实验材料、试剂及器材  18-19
    2.1.1 药品与试剂  18
    2.1.2 实验器材  18-19
  2.2 实验方法  19-21
    2.2.1 对照品溶液制备  19
    2.2.2 色谱条件  19
    2.2.3 手性色谱填料的制备  19-20
    2.2.4 手性色谱柱的装填  20-21
  2.3 实验结果  21-24
    2.3.1 CDMPC-CSP的键合情况  21-22
    2.3.2 柱效评价  22
    2.3.3 柱压评价  22-23
    2.3.4 手性拆分性能评价  23
    2.3.5 手性柱的稳定性  23-24
  2.4 讨论  24-25
  参考文献  25-26
第三章 CSP-HPLC法对β-受体阻滞剂的手性拆分及其含量测定  26-40
  3.1 实验材料、试剂及器材  27-28
    3.1.1 药品与试剂  27-28
    3.1.2 实验器材  28
  3.2 实验方法  28-29
    3.2.1 色谱条件  28
    3.2.2 对照品溶液的配置  28-29
    3.2.3 供试品溶液的制备  29
  3.3 实验结果  29-36
    3.3.1 对映体分离条件的优化  29-32
    3.3.2 方法学考察  32-35
    3.3.3 样品含量测定  35-36
  3.4 讨论  36-38
  参考文献  38-40
第四章 CSP-HPLC法对普萘洛尔单一对映体的制备  40-48
  4.1 实验材料、试剂及器材  41-42
    4.1.1 药品与试剂  41
    4.1.2 实验器材  41-42
  4.2 实验方法  42
    4.2.1 色谱条件  42
    4.2.2 供试品溶液的配制  42
  4.3 实验结果  42-45
    4.3.1 普萘洛尔的分析色谱分离  42-43
    4.3.2 普萘洛尔的半制备色谱分离  43-45
  4.4 讨论  45-47
  参考文献  47-48
第五章新型内表面反相限进填料的合成及表征  48-59
  5.1 实验材料、试剂及器材  49-50
    5.1.1 药品与试剂  49
    5.1.2 实验器材  49-50
  5.2 实验方法  50-52
    5.2.1 溶液的配制  50
    5.2.2 硅胶的活化  50
    5.2.3 反应试剂的干燥  50
    5.2.4 填料的合成  50-51
    5.2.5 ISRP-RAM色谱柱的装填  51
    5.2.6 ISRP-RAM柱的蛋白排阻能力评价  51
    5.2.7 ISRP-RAM柱的反相性能评价  51
    5.2.8 普萘洛尔血清样品在ISRP-RAM柱上的直接进样分析  51-52
  5.3 实验结果  52-56
    5.3.1 元素分析  52-53
    5.3.2 电镜观察  53
    5.3.3 ISRP-RAM柱的蛋白排阻能力评价  53-54
    5.3.4 ISRP-RAM柱的反相性能评价  54-55
    5.3.5 普萘洛尔血清样品在ISRP-RAM柱上的直接进样分析  55-56
    5.3.6 ISRP-RAM柱的耐用性评价  56
  5.4 讨论  56-58
  参考文献  58-59
第六章研究结论  59-60
硕士期间发表的论文及参与的科研工作  60-61
  一、发表的论文  60
  二、参与的科研工作  60-61
致谢  61-62
综述限进填料及其在生物样品分析中的应用  62-72
  参考文献  71-72

手性及限进填料的合成及其在β-受体阻滞剂分析分离中的应用研究

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