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洛铂用于胃肠道肿瘤腹腔灌注治疗的实验研究及临床观察

作　者: 郭文文
导　师: 姚程
学　校: 吉林大学
专　业: 内科学
关键词: 胃肠道肿瘤洛铂腹腔化疗药代动力学
分类号: R735
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目前,手术切除仍是治疗胃肠道肿瘤的首选方法,但对进展期胃肠道恶性肿瘤,尤其是已侵及浆膜层的胃肠道恶性肿瘤,在根治术后仍有较高的转移、复发率,最常见的复发和转移部位是切除部位、肝脏和腹膜表面。对于腹腔内游离癌细胞阳性和镜下浆膜转移及伴有顽固性腹水的患者,单纯静脉全身化疗的效果并不尽人意,且副作用大。腹腔内化疗(IPC)逐渐成为弥补上述不足之处的一个有效途径,它可以使药物与腹腔脏器和腹膜直接接触,较单纯静脉化疗具有局部药物浓度高、药物在腹腔内代谢缓慢及全身毒副作用小等优势。目前临床常用的腹腔化疗药物主要有顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、奥沙利铂等。顺铂抗癌活性强,抗癌谱广,但耳、肾、神经毒性及胃肠道毒性等不良反应显著,易产生耐药。奥沙利铂抗瘤活性强,抗肿瘤谱相对较窄,与顺铂无交叉耐药,与顺铂相比,肾毒性、心脏毒性、消化道副反应明显减轻,无需水化；副作用主要是末梢神经毒性等。顺铂和奥沙利铂的上述不足之处限制了其在腹腔灌注化疗中的应用。洛铂的抗癌活性高,肾、神经毒性和胃肠道不良反应较轻,但目前国内外有关洛铂用于胃肠道肿瘤腹腔给药的文献报道较少,对于洛铂在胃肠道肿瘤腹腔化疗患者体内的药效及药动学特性研究尚不充分。实验目的：通过研究洛铂对HCT-8人结肠癌细胞株的抑制作用、洛铂对实验动物小鼠肝肾等器官的毒副损伤及在腹腔化疗的患者体内的药动学特点,为洛铂用于胃肠道肿瘤腹腔灌注治疗的可行性、安全性及有效性提供理论依据。实验方法：1.体外实验：HCT-8人结肠癌细胞株分为对照组、单纯加热组、单纯洛铂组、洛铂联合加热组。显微镜观察各组细胞生长状态,MTT法检测各组细胞的抑制率。2.动物实验：普通清洁级ICR小鼠随机分为对照组、奥沙利铂组、顺铂组、洛铂组。实验组分别予以腹腔灌注不同浓度的化疗药物后,观察各组小鼠一般生存状况及存活率等。取肝、肾病理标本,光镜下观察其组织学改变。3.临床观察：经病理学或者细胞学诊断的伴有腹膜转移的进展期胃肠道肿瘤患者,均予以腹腔灌注洛铂后,检测不同时间点血清、腹水内药物的浓度,阐明其药代动力学特点,同时观察其药效学及副作用。实验结果：1.细胞实验结果：对照组细胞生长状态良好；单纯加热组细胞绝大部分生长状态良好；单纯洛铂组和洛铂联合加热组细胞生长状态较差,联合组更为显著。洛铂对细胞的抑制作用随时间的延长和浓度的增加而增强；联合组抑制率与单纯组抑制率相比,差异均具有显著性。2.动物实验结果：奥沙利铂组小鼠肝脏结构大致正常,细胞排列轻微紊乱,轻度核固缩,偶有肝细胞变性,汇管区偶有少量淋巴细胞浸润,肾脏轮廓清晰,细胞形态基本正常；顺铂组小鼠肝脏组织结构及细胞形态基本正常,肾脏肾小管上皮细胞轻度核固缩；洛铂组小鼠肝脏、肾脏组织结构及细胞形态大致正常。3.临床观察结果：4例患者腹腔灌注洛铂后2小时平均血浆洛铂浓度最大,为421.8μg/L,用药后30分钟平均腹水洛铂浓度为7335.75μg/L,腹水中浓度是血浆中浓度的17.4倍,血浆对洛铂的清除率是腹膜对洛铂清除率的5倍。患者副反应少,耐受性好。实验结论：1.洛铂、加热及洛铂联合加热均可影响HCT-8细胞的生长,以洛铂联合加热组最为显著。2.洛铂以时间-剂量依赖方式抑制HCT-8细胞的增殖,洛铂联合加热对细胞增殖的抑制具有协同效应。3.洛铂较顺铂和奥沙利铂的肝肾毒性轻微,可用于腹腔灌注治疗,安全性较好。4.对于伴有腹膜转移的进展期胃肠道肿瘤患者,洛铂用于腹腔灌注治疗有明显的药动学优势,且副反应少,耐受性好,有较好的应用前景。

全文目录

中文摘要  4-7
Abstract  7-12
英文缩略语  12-13
第1章引言  13-15
第2章综述  15-21
  2.1 胃肠道肿瘤腹腔化疗的理论基础  15-16
    2.1.1 胃肠道肿瘤术后腹腔复发、转移的机制  15-16
    2.1.2 腹腔化疗的特点  16
  2.2 腹腔化疗的应用  16-18
    2.2.1 给药时机的选择  16-17
    2.2.2 给药方法  17
    2.2.3 药物及其溶液的选择  17-18
    2.2.4 腹腔温热化疗  18
  2.3 腹腔化疗的疗效评价  18-19
  2.4 腹腔化疗的副作用及并发症  19-20
  2.5 结语  20-21
第3章材料与方法  21-28
  3.1 实验材料  21-23
    3.1.1 细胞株  21
    3.1.2 实验动物  21
    3.1.3 主要试剂  21-22
    3.1.4 主要仪器  22-23
  3.2 实验方法  23-25
    3.2.1 细胞实验  23-24
    3.2.2 动物实验  24-25
  3.3 临床观察  25-26
    3.3.1 研究对象  25
    3.3.2 实验设计  25-26
    3.3.3 临床疗效观察  26
  3.4 统计学处理  26-28
第4章结果  28-38
  4.1 细胞实验  28-32
    4.1.1 显微镜下各组细胞生长状态  28-29
    4.1.2 MTT法检测不同浓度洛铂对细胞增殖的抑制作用  29-30
    4.1.3 MTT法检测洛铂组、加热组、洛铂联合加热组对细胞生长的抑制作用  30-32
  4.2 动物实验  32-35
    4.2.1 小鼠一般生命体征状况观察  32-33
    4.2.2 腹腔用药后的病理组织学检测  33-35
  4.3 临床观察  35-38
    4.3.1 药代动力学特点  35-37
    4.3.2 血尿常规及肝肾功能检测  37
    4.3.3 临床疗效观察  37-38
第5章讨论  38-43
  5.1 热化疗联合的协同作用  39-40
  5.2 小鼠病理组织学检测  40-41
  5.3 洛铂临床药效学和药代学观察  41-43
第6章结论  43-44
参考文献  44-49
作者简介及在学期间所发表的学术论文  49-50
致谢  50

洛铂用于胃肠道肿瘤腹腔灌注治疗的实验研究及临床观察

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