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抗肿瘤药物CG007的体内药物分析方法建立及药代动力学研究
作 者: 刘莹
导 师: 张丽
学 校: 南京理工大学
专 业: 环境工程
关键词: PARP-1抑制剂 CG007 HPLC 体内药物分析 药代动力学
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要
抗肿瘤药物CG007是目前非常热门的一种PARP-1抑制剂。经体外和药效学研究可知,CG007具有一定的抗肿瘤效果,可以延长荷瘤动物的生存期。其作用机制主要是肿瘤细胞中PARP-1含量较正常细胞中高,可以通过PARP-1抑制剂来降低肿瘤细胞内DNA的修复功能,增强癌细胞对DNA损害因子的敏感度,从而提高化疗和放疗的效果。本文的研究目标是建立抗肿瘤药物CG007的体内药物分析方法,以及药物在小鼠体内的吸收及组织分布的研究,为后续的进一步研究提供参考数据。初步研究的实验结果如下:(1)建立抗肿瘤药物CG007的HPLC含量测定方法。色谱柱采用Krosmail-C18柱,流动相为甲醇:水(0.1%三氟乙酸)=60:40,流速=1.0ml/min,检测波长:276nm。(2)建立生物样品中的CG007测定方法。预处理方法采用甲醇作为血浆的蛋白沉淀和提取剂,酸化甲醇作为组织的蛋白沉淀剂和提取剂,效果良好,回收率在95.33%-110.96%范围内,日内RSD<5.92%,日间RSD<6.59%,内源性物质没有干扰生物样品中抗肿瘤药物CG007的测定。色谱条件与CG007含量测定方法一致。(3)研究抗肿瘤药物CG007在ICR小鼠体内吸收动力学和组织分布。抗肿瘤药物吸收动力学实验中给药方式采用静脉注射和灌胃两种,小鼠静脉给药10,20,30mg·kg-1后,分布半衰期t1/2α/h分别是0.031±0.002,0.163±0.021,0.079±0.003,消除半衰期t1/2β/h分别是0.498±0.015,1.950±0.543,3.027±1.032,时间-浓度下曲线面积AUC(0-∞)/ng·ml-1·h-1分别6003.394±678.432,13651.617±2830.345,21928.17±4213.246;小鼠灌胃给药10,20,30mg·kg-1后,分布半衰期t1/2α/h分别是1.126±0.298,1.279±0.135,2.075±0.458,消除半衰期t1/2β/h分别是1.128±0.056,1.283±0.034,3.873±1.232,时间-浓度下曲线面积AUC(0-∞)/ng·ml-1·h-1分别是132.049±560.322,6860.27±239.065,16128.6927±4309.453。抗肿瘤药物CG007吸收动力学符合二室模型,基本呈药剂依赖关系,消除过程呈非线性动力学,随着浓度的增大呈现饱和消除过程。抗肿瘤药物CG007在给药浓度为10mg·kg-1条件下的绝对生物利用度为52.17%。组织分布实验中小鼠静脉给药10mg·kg-1抗肿瘤药物CG007后,结果显示肾脏浓度最高,肝脏次之,心,脑,肺药物水平相近。
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全文目录
摘要 5-6 Abstract 6-10 注释表 10-11 1 前言 11-24 1.1 抗肿瘤药物的进展 11-12 1.1.1 传统抗肿瘤药物 11 1.1.2 分子靶向抗肿瘤药物 11-12 1.2 抗肿瘤药物CG007的作用机制 12-14 1.2.1 PARP-1与DNA修复 12-13 1.2.2 PARP-1抑制剂与肿瘤治疗 13-14 1.3 体内药物分析 14-22 1.3.1 体内药物分析中样品的采集与前处理 14-16 1.3.2 体内药物分析的分析技术 16-20 1.3.3 体内药物分析方法设计和建立 20 1.3.4 体内药物分析的评价方法 20-22 1.3.5 体内药物分析的意义 22 1.4 药物代谢动力学 22-23 1.5 本课题研究意义 23-24 2 抗肿瘤药物CG007含量测定方法研究 24-30 2.1 仪器、试药 24 2.1.1 仪器 24 2.1.2 试剂 24 2.2 抗肿瘤药物CG007测定方法的建立 24-25 2.2.1 检测波长选择 24 2.2.2 抗肿瘤药物CG007含量的测定方法 24-25 2.3 实验结果 25-28 2.3.1 抗肿瘤药物CG007的最大吸收波长 25 2.3.2 抗肿瘤药物CG007含量测定结果 25-26 2.3.3 方法验证 26-28 2.3.4 实验影响因素研究 28 2.4 分析和讨论 28-30 3 生物样品中抗肿瘤药物CG007的HPLC测定方法 30-45 3.1 仪器、试剂、实验动物及色谱条件 30 3.1.1 仪器 30 3.1.2 试剂 30 3.1.3 实验动物 30 3.1.4 色谱条件 30 3.2 实验方法建立 30-31 3.2.1 血浆样品制备方法 30-31 3.2.2 组织样品制备方法 31 3.3 实验结果分析 31-43 3.3.1 生物样品预处理方法分析 31-32 3.3.2 分析方法验证 32-43 3.4 分析和讨论 43-45 4 抗肿瘤药物CG007的药代动力学研究 45-58 4.1 仪器、试剂与实验动物 45 4.1.1 仪器 45 4.1.2 试剂 45 4.1.3 实验动物 45 4.2 色谱条件 45 4.3 实验方法建立 45-56 4.3.1 抗肿瘤药物CG007在小鼠体内吸收动力学实验 46 4.3.2 抗肿瘤药物CG007在小鼠体内组织分布动力学实验 46 4.3.3 实验结果 46-56 4.4 分析和讨论 56-58 5 结论与展望 58-60 5.1 结论 58-59 5.2 展望 59-60 致谢 60-61 参考文献 61-67
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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