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抗肿瘤药物CG007的体内药物分析方法建立及药代动力学研究

作 者: 刘莹
导 师: 张丽
学 校: 南京理工大学
专 业: 环境工程
关键词: PARP-1抑制剂 CG007 HPLC 体内药物分析 药代动力学
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要


抗肿瘤药物CG007是目前非常热门的一种PARP-1抑制剂。经体外和药效学研究可知,CG007具有一定的抗肿瘤效果,可以延长荷瘤动物的生存期。其作用机制主要是肿瘤细胞中PARP-1含量较正常细胞中高,可以通过PARP-1抑制剂来降低肿瘤细胞内DNA的修复功能,增强癌细胞对DNA损害因子的敏感度,从而提高化疗和放疗的效果。本文的研究目标是建立抗肿瘤药物CG007的体内药物分析方法,以及药物在小鼠体内的吸收及组织分布的研究,为后续的进一步研究提供参考数据。初步研究的实验结果如下:(1)建立抗肿瘤药物CG007的HPLC含量测定方法。色谱柱采用Krosmail-C18柱,流动相为甲醇:水(0.1%三氟乙酸)=60:40,流速=1.0ml/min,检测波长:276nm。(2)建立生物样品中的CG007测定方法。预处理方法采用甲醇作为血浆的蛋白沉淀和提取剂,酸化甲醇作为组织的蛋白沉淀剂和提取剂,效果良好,回收率在95.33%-110.96%范围内,日内RSD<5.92%,日间RSD<6.59%,内源性物质没有干扰生物样品中抗肿瘤药物CG007的测定。色谱条件与CG007含量测定方法一致。(3)研究抗肿瘤药物CG007在ICR小鼠体内吸收动力学和组织分布。抗肿瘤药物吸收动力学实验中给药方式采用静脉注射和灌胃两种,小鼠静脉给药10,20,30mg·kg-1后,分布半衰期t1/2α/h分别是0.031±0.002,0.163±0.021,0.079±0.003,消除半衰期t1/2β/h分别是0.498±0.015,1.950±0.543,3.027±1.032,时间-浓度下曲线面积AUC(0-∞)/ng·ml-1·h-1分别6003.394±678.432,13651.617±2830.345,21928.17±4213.246;小鼠灌胃给药10,20,30mg·kg-1后,分布半衰期t1/2α/h分别是1.126±0.298,1.279±0.135,2.075±0.458,消除半衰期t1/2β/h分别是1.128±0.056,1.283±0.034,3.873±1.232,时间-浓度下曲线面积AUC(0-∞)/ng·ml-1·h-1分别是132.049±560.322,6860.27±239.065,16128.6927±4309.453。抗肿瘤药物CG007吸收动力学符合二室模型,基本呈药剂依赖关系,消除过程呈非线性动力学,随着浓度的增大呈现饱和消除过程。抗肿瘤药物CG007在给药浓度为10mg·kg-1条件下的绝对生物利用度为52.17%。组织分布实验中小鼠静脉给药10mg·kg-1抗肿瘤药物CG007后,结果显示肾脏浓度最高,肝脏次之,心,脑,肺药物水平相近。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-10
注释表  10-11
1 前言  11-24
  1.1 抗肿瘤药物的进展  11-12
    1.1.1 传统抗肿瘤药物  11
    1.1.2 分子靶向抗肿瘤药物  11-12
  1.2 抗肿瘤药物CG007的作用机制  12-14
    1.2.1 PARP-1与DNA修复  12-13
    1.2.2 PARP-1抑制剂与肿瘤治疗  13-14
  1.3 体内药物分析  14-22
    1.3.1 体内药物分析中样品的采集与前处理  14-16
    1.3.2 体内药物分析的分析技术  16-20
    1.3.3 体内药物分析方法设计和建立  20
    1.3.4 体内药物分析的评价方法  20-22
    1.3.5 体内药物分析的意义  22
  1.4 药物代谢动力学  22-23
  1.5 本课题研究意义  23-24
2 抗肿瘤药物CG007含量测定方法研究  24-30
  2.1 仪器、试药  24
    2.1.1 仪器  24
    2.1.2 试剂  24
  2.2 抗肿瘤药物CG007测定方法的建立  24-25
    2.2.1 检测波长选择  24
    2.2.2 抗肿瘤药物CG007含量的测定方法  24-25
  2.3 实验结果  25-28
    2.3.1 抗肿瘤药物CG007的最大吸收波长  25
    2.3.2 抗肿瘤药物CG007含量测定结果  25-26
    2.3.3 方法验证  26-28
    2.3.4 实验影响因素研究  28
  2.4 分析和讨论  28-30
3 生物样品中抗肿瘤药物CG007的HPLC测定方法  30-45
  3.1 仪器、试剂、实验动物及色谱条件  30
    3.1.1 仪器  30
    3.1.2 试剂  30
    3.1.3 实验动物  30
    3.1.4 色谱条件  30
  3.2 实验方法建立  30-31
    3.2.1 血浆样品制备方法  30-31
    3.2.2 组织样品制备方法  31
  3.3 实验结果分析  31-43
    3.3.1 生物样品预处理方法分析  31-32
    3.3.2 分析方法验证  32-43
  3.4 分析和讨论  43-45
4 抗肿瘤药物CG007的药代动力学研究  45-58
  4.1 仪器、试剂与实验动物  45
    4.1.1 仪器  45
    4.1.2 试剂  45
    4.1.3 实验动物  45
  4.2 色谱条件  45
  4.3 实验方法建立  45-56
    4.3.1 抗肿瘤药物CG007在小鼠体内吸收动力学实验  46
    4.3.2 抗肿瘤药物CG007在小鼠体内组织分布动力学实验  46
    4.3.3 实验结果  46-56
  4.4 分析和讨论  56-58
5 结论与展望  58-60
  5.1 结论  58-59
  5.2 展望  59-60
致谢  60-61
参考文献  61-67

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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