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酮色林抗内毒素休克的作用与机制研究

作　者: 张谷芳
导　师: 苏定冯
学　校: 第二军医大学
专　业: 药理学
关键词: 酮色林内毒素休克动脉压力感受性反射功能
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

研究目的:感染性休克是由病原微生物及其代谢产物在机体内引起微循环障碍,导致细胞与器官代谢和功能损害的全身反应性综合征,临床上最常见于革兰氏阴性细菌感染,又称为内毒素休克。目前感染性休克的治疗措施有很多,包括积极治疗原发病、补充血容量、使用血管活性药改善微循环、拮抗细胞因子防止细胞损伤、保护重要器官功能防止衰竭等。尽管其治疗措施已经取得了很大的进展,如细胞因子的拮抗剂或单克隆抗体在动物实验都能取得一定的效果,但其临床试验结果却令人失望;目前由感染性休克引起的病死率仍高达50%左右。因此,寻找新的有效治疗感染性休克的方式极为重要。酮色林(ketanserin),其化学结构为吡啶衍生物。可选择性阻断5-HT2A受体,无部分激动剂效应;同时具有较弱的α1受体阻断作用。在临床上,酮色林主要用于治疗高血压。近年来,大量研究对酮色林的临床应用做出了新的拓展。如Kyriakides等对44名单一血管堵塞引起的稳定心绞痛患者用酮色林治疗的临床实验观察表明,在冠状动脉球囊血管成形术术中,冠状动脉内注入酮色林可显著增加冠状动脉侧枝的血流量减少心肌缺血的发生。这一结果不仅说明酮色林在冠状动脉球囊血管成形术中有预防心肌缺血的作用,也提示酮色林在治疗心肌缺血方面可能有新的应用。Quatresooz P等试用2%的酮色林软膏局部涂擦治疗糖尿病的腿足部溃疡,结果表明酮色林可显著改善溃疡症状,提示酮色林对糖尿病的腿足部溃疡的治疗一定有价值,并推测其治疗机制与阻断二型五羟色胺受体、扩张血管及改善局部微循环有关。在内毒素血症动物中,酮色林可以改善微循环并且可以显著减少由内毒素诱导的肥大细胞活化。但酮色林用于治疗内毒素休克,以及其治疗内毒素休克的机制研究目前还没有没有报道。动脉压力感受性反射(arterial baroreflex,ABR)功能,是心血管系统活动最重要的自身调节机制之一,ABR功能通常用压力感受性反射敏感性(Baroreflex sensitivity,BRS)来表示。近年来研究发现,ABR功能异常,参与了多种心血管系统疾病的发生发展过程。大量文献表明,ABR功能缺陷导致心肌缺血,心律失常,糖尿病等病人的预后不良。我们课题组在前期的研究中发现,在内毒素休克的发生发展中,ABR功能发挥了重要的作用。在利用去窦弓神经术(sinoaortic denervation,SAD)破坏大鼠的ABR功能后,静脉注射内毒素(lipopolysaccharide,LPS)诱导感染性休克模型,结果发现SAD组动物的生存时间显著低于假手术组;在SAD术后进行盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)制备大鼠感染性休克模型的实验中,发现SAD组动物的血清中炎症因子TNF-α的水平显著高于假手术组,并且其生存时间也显著低于假手术组。这些研究结果提示,ABR功能缺陷可能是感染性休克预后不良的一个预测因子。因此,我们提出了假设:酮色林可以通过改善动物的动脉压力感受性反射功能从而达到治疗感染性休克的作用。研究方法:本研究以内毒素诱导的休克为模型,利用整体动物学实验方法研究酮色林对内毒素休克的治疗作用及其机制。首先,用不同剂量酮色林进行治疗后,观察动物72小时的生存状况;并检测不同剂量组动物血清中炎症因子水平的表达变化以及肝脏的病理损伤情况。其次,利用清醒动物连续测压系统研究酮色林对内毒素休克动物血压及心率的影响,并测定动物的BRS值,观测酮色林对内毒素休克动物动脉压力感受性反射功能(ABR)的影响。最后,通过SAD手术破坏动物的ABR功能,给予LPS诱导内毒素休克模型,观察酮色林对内毒素休克小鼠72小时生存率的影响,进一步探讨酮色林治疗内毒素休克的作用机制。结果:1.以内毒素诱导的休克小鼠为模型,分别给予不同剂量(0.3-10mg/kg)的酮色林治疗,观察小鼠72小时生存率。结果显示酮色林能剂量依赖性地提高内毒素休克小鼠的72小时生存率;2.不同剂量的酮色林治疗能显著抑制内毒素休克小鼠血清中促炎因子TNF-α,IL-1β的水平,而大剂量的酮色林(10mg/kg)不仅能降低TNF-α,IL-1β的水平,而且能有意义地提高抗炎因子IL-10的水平。此外,酮色林治疗能够显著改善内毒素休克小鼠的肝脏炎性病理改变。3.在IL-10基因敲除小鼠,腹腔注射内毒素诱导休克模型,发现其血清中炎症因子TNF-α水平显著高于对照野生型小鼠;给予酮色林治疗后,发现酮色林仍能抑制内毒素诱导的血清TNF-α水平升高,说明在内毒素休克小鼠,酮色林抑制炎症因子分泌的作用不是通过IL-10介导的。4.在WKY大鼠腹腔注射内毒素,然后给予酮色林治疗,发现酮色林治疗并不改变休克大鼠的血压与心率。但是,与对照组相比,治疗组大鼠的生存时间显著延长。5.在WKY大鼠,分别测定注射内毒素前后以及酮色林治疗前后大鼠的BRS,结果表明内毒素注射能够显著降低大鼠的BRS;给予酮色林治疗后,其BRS仍然降低,但酮色林治疗后其BRS的降低幅度较单独注射内毒素组明显减小,说明酮色林能够改善内毒素休克时的BRS降低。6.在SAD小鼠,腹腔注射内毒素并给予酮色林治疗,结果发现与假手术组相比,腹腔注射内毒素可显著降低SAD组小鼠的72小时生存率(5% vs. 52%);经酮色林治疗后,SAD组小鼠的72小时生存率仍然显著低于假手术组(15% vs. 91%)。结论:酮色林能够通过改善ABR功能实现抗内毒素休克作用。

全文目录

中文摘要  5-8
英文摘要  8-11
中英文缩写词表  11-12
前言  12-15
实验材料和方法  15-25
实验结果  25-35
讨论  35-39
结论和展望  39-40
参考文献  40-45
附录  45-46
综述  46-53
  参考文献  49-53
在读期间发表论文和参加科研情况  53-54
致谢  54

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