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群体PK中的非线性混合效应模型及SDE模型研究

作　者: 赵蕾
导　师: 万建平
学　校: 华中科技大学
专　业: 概率论与数理统计
关键词: 房室模型线性混合效应模型非线性混合效应模型群体PK/PD模型极大似然函数随机微分方程
分类号: R911
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 3次
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内容摘要

药物动力学是通过建立数学模型研究药物在体内变化的动态规律,包括药物在体内的吸收,分布,代谢和消除过程。药物动力学建模具有很大的优势和广泛的应用,尤其是在新药研发方面,由于新药研发耗费大,效率低,因此需要我们提高实验设计,构建合适的模型,寻求最优的方法来估计PK/PD参数,从而指导临床实践,达到最优效果,使毒副作用降到最低。首先,本文介绍了药物动力学在近40年来的发展,从初始的简单模型如房室模型,一般的剂量-效应模型,到后来基于生理变化的复杂模型,如反馈模型。特别的,针对不同的病人对于药物的反应不同,引入了群体药物动力学,重点介绍了非线性混合效应模型在群体药物动力学中的应用,并且探讨了基于随机微分方程(SDE)的非线性混合效应模型在模型优化、判别及诊断方面的优点。其次,本文采用R统计软件,建立群体药物动力学数学模型,并采用计算机模拟病人数据,建立了线性混合效应模型和非线性混合效应二室模型,通过统计分析,得到了药物在体内变化的动态规律,进一步得出混合效应模型的优点,可以更加有效的处理分组数据。而构建的非线性混合效应模型可以更好地分析病人的数据,确定其随机效应和固定效应参数,得到很好的模拟效果,为新药研发及个性化给药提供了很好的借鉴。最后,我们举例说明,基于SDE的非线性混合效应模型在建模方面的优化及诊断功能,可以预计,这种模型在将来必定会发展得更加完善。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-9
1 绪言  9-13
  1.1 研究背景及发展展望  9-11
  1.2 研究内容与结构  11-13
2 药物动力学模型及其发展  13-19
  2.1 一室模型  13-14
  2.2 二室模型  14-16
  2.3 剂量-效应关系模型  16
  2.4 反馈模型  16-17
  2.5 其他形式的药物动力学模型  17
  2.6 未来模型的发展及展望  17-19
3 混合效应模型及算法估计  19-26
  3.1 线性混合效应模型（LME models）  19-22
  3.2 非线性混合效应模型（NLME models）  22-24
  3.3 基于SDE的非线性混合效应模型  24-26
4 基于分组数据的线性混合效应模型  26-33
  4.1 单一的线性回归情况  27-29
  4.2 固定效应模型  29-30
  4.3 随机效应模型  30-33
5 群体药物动力学的非线性混合效应模型分析  33-48
  5.1 应用nls函数求解参数  35-37
  5.2 应用固定效应模型求解参数  37-39
  5.3 应用非线性混合效应模型来求解参数  39-46
  5.4 讨论  46-48
6 基于SDE的非线性混合效应模型在群体药物动力学中的进展  48-59
  6.1 基于SDE的药物动力学建模过程  48-54
  6.2 基于SDE的NLME模型在模型诊断方面的讨论  54-56
  6.3 小结  56-59
7 总结和展望  59-61
致谢  61-62
参考文献  62-66

群体PK中的非线性混合效应模型及SDE模型研究

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