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以NF-κB为靶点的氮杂环化合物的三维定量构效分析

作　者: 王文第
导　师: 王勤
学　校: 兰州大学
专　业: 生物物理
关键词: 核转录因子κB 喹唑啉类衍生物 三维定量构效关系 比较分子力场分析法 比较分子相似性指数分析法 HeLa细胞株 THP-1细胞株
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


喹唑啉类化合物是近年来备受研究人员关注的一类杂环化合物,且被发现其对NF-κB信号通路有抑制作用。在第一部分工作中,通过文献调研选取了一系列喹唑啉衍生物,这类化合物已被证明对NF-κB的活化有抑制作用,因此,基于这类化合物是以NF-κB为靶点发挥作用,实验中采用比较分子力场分析法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）对该系列化合物进行三维定量构效关系（3D-QSAR）研究,建立了3D-QSAR的CoMFA和CoMSIA模型。计算得到其交叉验证相关系数q2分别为0.823和0.795;非交叉验证相关系数R2分别为0.979和0.980;标准误SEE分别为0.149和0.144,表明该模型合理、可信,并具有良好的预测能力。构效关系分析表明:（1）取代基R3位（见表2.1,下同）引入大体积、正电性、氢键受体基团对提高化合物活性有利;（2）取代基R5、R6位应引入负电性基团、避免引入疏水性基团;而R6位引入氢键给体基团对化合物活性有利;（3）取代基R7位引入小体积基团有利于化合物活性的提高;（4）R4位取代基体积大小、电负性强弱对于化合物活性影响不大;（5）氢键给体基团不会明显降低化合物的生物活性。应用这些规律可指导喹唑啉类NF-κB抑制剂的设计与结构优化,为寻找理想的抗肿瘤化合物提供了重要的依据。咪唑并[1,2-a]吡啶由于其很好的抗癌活性被广泛应用于药物结构中,在第二部分工作中,对功能有机分子化学国家重点实验室合成的一系列新型咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物（TIP）进行抗肿瘤活性研究。选取人宫颈癌细胞株HeLa及人急性单核白血病细胞株THP-1为受试细胞株,用不同浓度（0、40、80、160、320、640μM）的TIP类化合物对其进行处理,48 h后,测得细胞增殖活性明显改变,证明这一系列TIP化合物对HeLa及THP-1细胞的增殖有抑制作用,且这种增殖抑制呈浓度依赖关系。对于HeLa细胞株,TIP-06、14号化合物IC50分别达到了54.80及46.96μM,而TIP-08、13不具有明显的细胞毒活性;对于THP-1细胞株,TIP-02、06及08号化合物IC50分别达到了53.01、36.81、27.37μM,化合物TIP-10、14不具有明显的细胞毒活性;说明,HeLa与THP-1细胞株对于这系列TIP化合物的敏感度不同,受试细胞株对于这类化合物具有一定的选择性,而这种抑制选择性与化合物的结构有很大关系,关于这类化合物的构效关系研究会在得到更多的TIP衍生物后进行研究。

全文目录


摘要  6-8
Abstract  8-10
1.前言  10-29
  第一部分 喹唑啉衍生物的三维定量构效关系研究  10-25
    1.1 核转录因子NF-κB的研究概况  10-16
      1.1.1 NF-κB系统成员及活化  10-13
      1.1.2 NF-κB的生物学功能  13-16
        1.1.2.1 NF-κB信号转导与肿瘤  13-15
        1.1.2.2 NF-κB与炎症反应  15-16
      1.1.3 NF-κB作为药物治疗的靶点  16
    1.2 喹唑啉类化合物生物活性研究进展  16-22
      1.2.1 抗癌活性  17-18
      1.2.2 消炎活性  18-19
      1.2.3 喹唑啉类化合物结构与活性的构效关系  19-22
    1.3 三维定量构效关系研究概述  22-25
  第二部分 新型咪唑并[1，2-α]吡啶衍生物的活性研究  25-29
    1.4 咪唑并[1,2-α]吡啶衍生物抗肿瘤活性研究进展  25-29
      1.4.1 CDK抑制剂  26-27
      1.4.2 KDR酶抑制剂  27-29
2.材料与方法  29-39
  第一部分 喹唑啉衍生物的三维定量构效关系研究  29-35
    2.1 化合物及活性数据选择  29-33
    2.2 分子的构建和活性构象的选择  33
    2.3 分子叠合  33-35
    2.4 CoMFA和CoMSIA分析  35
  第二部分 新型咪唑并[1，2-α]吡啶衍生物的活性研究  35-39
    2.5 材料  35-38
      2.5.1 受试化合物  35-37
      2.5.2 受试肿瘤细胞株  37
      2.5.3 试剂  37
      2.5.4 仪器  37-38
    2.6 方法  38
      2.6.1 细胞培养与药物处理  38
      2.6.2 细胞增殖抑制实验(PNPP法)  38
    2.7 统计方法  38-39
3.结果与讨论  39-52
  第一部分 喹唑啉衍生物的三维定量构效关系研究  39-48
    3.1 CoMFA和CoMSIA的结果分析  39-40
    3.2 训练集与测试集对QSAR模型的验证  40-44
    3.3 CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图  44-48
      3.3.1 CoMFA和CoMSIA模型的立体场与静电场的三维等值线图  44-47
      3.3.2 CoMSIA模型疏水场的三维等值线图  47-48
      3.3.3 CoMSIA模型氢键给体与受体场的三维等值线图  48
  第二部分 新型咪唑并[1，2-α]吡啶衍生物的活性研究  48-52
    3.4 TIP类化合物抑制HeLa细胞增殖  48-49
    3.5 TIP类化合物抑制THP-1细胞增殖  49-51
    3.6 TIP类化合物对于HeLa及THP-1细胞株的IC_(50)值  51-52
4.结论  52-53
参考文献  53-58
致谢  58-59
硕士研究生阶段参与的科研项目  59-60
缩略词表  60

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学
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