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α-（N-硝基-N-芳基）氨基酸乙酯脲类化合物的合成、生物活性及其3D-QSAR研究

作　者: 黄影
导　师: 陈长水
学　校: 华中农业大学
专　业: 农药学
关键词: 植物生长调节活性除草活性抑菌活性氨基酸乙酯 N-硝基脲三维定量构效关系
分类号: S48
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

取代脲类化合物具有多种生物活性,被广泛用于农药、医药、化工等行业。本文综述了取代脲类化合物作为除草剂、植物生长调节剂及杀菌剂的研究进展。随着人口的增长和人们环保意识的提高,开发“高效、低毒、无残留”的化合物是化学农药的发展趋势。在这种趋势下,氨基酸农药显示出强大的生命力。本文综述了氨基酸农药的国内外研究进展,叙述了氨基酸酯化合物在化工、农药等方面的应用,以及总结了氨基酸酯的合成方法。为了扩大筛选范围,寻找高活性、安全的化合物,本研究利用了活性亚结构连接法和生物电子等排原理,将具有植物生长调节、除草等多种活性的N-硝基芳胺基团、亚结构脲、氨基酸乙酯连接起来,设计合成了系列全新的N-硝基氨基酸乙酯脲类化合物。其结构通式如下：主要研究内容如下：1、N-硝基氨基酸乙酯脲类化合物的合成以2,4,6-三氯苯胺为原料,首先通过乙酰硝酸酯硝化,再用固体光气甲酰化,之后分别用L-氨基酸乙酯、DL-氨基酸乙酯进行氨解得到目标产物N-[(2,4,6-三氯苯硝胺)-羰基]-L-氨基酸乙酯、N-[(2,4,6-三氯苯硝胺)-羰基]-DL-氨基酸乙酯；以2,6-二溴-4-氟苯胺为原料,用浓硝酸硝化,再用固体光气甲酰化,然后氨解得到目标化合物N-[(2,6-二溴-4-氟苯硝胺)-羰基]-L-氨基酸乙酯。本论文合成了33个未见文献报道的N-硝基氨基酸乙酯脲类化合物。所有化合物的结构经IR、1HNMR和元素分析确认。2、生物活性测试采用“油菜试法”对所有目标化合物进行了植物生长调节活性测试,供试作物为水稻、油菜。生测结果表明：这类化合物在低浓度时表现出一定的生长调节作用,高浓度时显现抑制作用；其中大多数N-[(2,4,6-三氯苯硝胺)-羰基]-L-氨基酸乙酯化合物对水稻的根表现出良好的植物生长调节活性。采用“平皿法”测试目标化合物的除草活性和抑菌活性,供试杂草为稗草、红苋,试验浓度梯度为10,25,50,100,200 mg/L；测试病原菌为水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌,试验浓度梯度为20,50,100,200 mg/L；采用DPS2000数据处理软件计算得出IC50和EC50,用于评价化合物的活性。试验结果表明：在供试剂量下目标化合物对稗草和红苋都有一定的抑制作用,而对稗草的抑制活性要优于红苋；目标化合物对油菜菌核病菌表现出良好的抑菌活性,大部分化合物的EC50值在50-100 mg/L,低于标样多菌灵(171.74 mg/L)和甲基托布津(154.59 mg/L)。3、三维定量构效关系分析基于相同条件下测试所得的生物活性结果,采用sybyl7.3软件对23个N硝基氨基酸乙酯脲类化合物进行了三维定量构效关系研究(3D-QSAR)。采用比较分子力场分析(CoMFA)分析N-硝基氨基酸乙酯脲类化合物结构与对稗草的除草活性之间的关系。建立了相关性好、内部预测能力可靠的3D-QSAR模型,q2=0.507,R2=0.993；得到直观地三维等势图。分析结果表明：对脲桥左侧苯环4号位引入小体积基团,而在氨基酸侧链取代基末端引入大体积的电负性基团,有利于除草活性的提高。采用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)系统研究N-硝基氨基酸乙酯脲类化合物结构与抑制油菜菌核病菌活性之间的关系。建立了可靠的模型,油菜菌核病菌：CoMFA:q2=0.630, R2=0.982, CoMSIA:q2=0.620,R2=0.957。分析结果表明：对脲桥左侧苯环4号位引入大体积的正电性基团,而在氨基酸侧链引入体积不是很大的取代基,其末端电荷顺序为负电荷接正电荷基团,利于提高化合物的抑菌活性。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-11
第一章前言  11-27
  1.1 取代脲类农药研究概况  11-15
    1.1.1 除草剂  12-13
    1.1.2 植物生长调节剂  13-14
    1.1.3 杀菌剂  14-15
  1.2 氨基酸类衍生物研究进展  15-22
    1.2.1 氨基酸农药国外研究状况  15-17
    1.2.2 氨基酸农药国内研究进展  17-18
    1.2.3 氨基酸酯类化合物  18-19
    1.2.4 氨基酸酯的合成方法  19-22
  1.3 N-硝基脲类化合物研究进展  22-23
    1.3.1 N_硝基脲类化合物的发展  22-23
    1.3.2 N-硝基脲类化合物的生物活性  23
  1.4 定量构效关系研究  23-26
    1.4.1 定量构效关系研究的发展历程  24
    1.4.2 CoMFA方法  24-25
    1.4.3 CoMFA方法的应用  25-26
  1.5 课题的设计及研究的目的和意义  26-27
第二章合成及结构表征  27-41
  2.1 仪器和试剂  27-28
    2.1.1 实验所用药品  27
    2.1.2 测试仪器  27-28
  2.2 实验部分  28-39
    2.2.1 中间体的合成  28-29
    2.2.2 N-[(2,4,6-三氯苯硝胺)-羰基]-L-氨基酸乙酯的合成  29-30
    2.2.3 N-[(2,4,6-三氯苯硝胺)-羰基]-DL-氨基酸乙酯的合成  30-31
    2.2.4 N-[(2,6-二溴-4-氟苯硝胺)-羰基]-L-氨基酸乙酯的合成  31-32
    2.2.5 结构表征  32-39
  2.3 结果讨论  39-41
    2.3.1 中间体的合成  39-40
    2.3.2 目标化合物的合成  40-41
第三章生物活性测试  41-66
  3.1 植物生长调节活性测定  41-48
    3.1.1 材料与方法  41-42
    3.1.2 试验结果  42-47
    3.1.3 结果分析  47-48
  3.2 除草活性  48-57
    3.2.1 材料与方法  48
    3.2.2 试验结果  48-55
    3.2.3 结果分析  55-57
  3.3 抑菌活性  57-66
    3.3.1 材料与方法  57-58
    3.3.2 试验结果  58-63
    3.3.3 结果讨论  63-66
第四章 3D-QSAR分析  66-73
  4.1 除草3D-QSAR分析  66-69
    4.1.1 分子优化与叠加  66-67
    4.1.2 CoMFA模型的建立  67-68
    4.1.3 结果分析  68-69
  4.2 抑菌3D-QSAR分析  69-73
    4.2.1 分子结构优化与叠加  69
    4.2.2 CoMFA和CoMSIA模型的建立  69-70
    4.2.3 结论  70-73
第五章结论  73-76
  5.1 目标化合物的合成与表征  73
  5.2 目标化合物的室内生物活性  73-74
    5.2.1 植物生长调节活性  73
    5.2.2 除草活性  73
    5.2.3 抑菌活性  73-74
    5.2.4 多效性  74
  5.3 三维定量构效关系分析  74
    5.3.1 除草3D-QSAR分析  74
    5.3.2 抑菌3D-QSAR分析  74
  5.4 展望  74-76
参考文献  76-82
附图  82-116
致谢  116-117
硕士期间待发表论文  117

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