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机械研磨法缩合反应及其在普利类药物中间体合成过程中的应用研究

作　者: 徐时良
导　师: 李景华
学　校: 浙江工业大学
专　业: 药物化学
关键词: 固相机械化学法缩合 β-烯胺基酮中间体 EOPB
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 37次
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内容摘要

本论文共分为两部分,第一部分主要论述固相机械研磨法在缩合反应中应用,其中第一章主要叙述了固相研磨在有机药物合成中的研究应用进展,同时对固相研磨反应的优点和适用范围情况进行了概述。第一部分第二章阐述了一种非常简易的固态1.3-二羰基化合物和铵盐或固态胺的缩合反应,即在机械研磨的条件下,KHSO₄/SiO₂催化,试验中的几所所有的反应,在室温固相条件下,其反应过程简单,相应的β-烯胺基酮收率高。此方法的最大优点是反应条件温和,操作简单。第二部分第一章主要介绍普利系列血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）药物的前手性中间体2-氧代-4-苯基丁酸乙酯（EOPB）的广泛应用和近年来的合成工艺的研究。其中第二章叙述了传统格式制备法合成2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的全流程。使用β-氯乙苯或者由苯乙烯经溴化氢反马氏加成制得的β-溴乙苯为起始原料。其中我们优化了苯乙烯与溴化氢反马氏加成反应的工艺,并找到了最佳工艺条件制取β-溴乙苯。第二部分,第三章,我们以苯乙酮为起始原料合成了普利药物相关中间体,主要分为三个步骤:（a）苯乙酮与草酸二乙酯缩合反应,得到收率≥95%的2,4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯（2）;（b）2经固相研磨反应合成相应的关键中间体2-氨基-4-氧代-4-苯基-丁酸乙酯（3）,且收率达99%;（c）经过催化氢化,我们几乎定量的得到产物2-氨基-4-苯基-丁酸（4’）,我们发现它也是普利的关键中间体之一,同样经过简单反应可以得到EOPB。与格式的路线相比较,该路线的优点是具有更高的产率,和更高的产品纯度。总的来说,机械研磨反应应用到实际药物合成中,具有反应条件温和,简单高效,且绿色等优点。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-11
第一部分机械研磨法在缩合反应应用  11-56
  第一章机械研磨法在有机反应中应用文献综述  11-29
    1.1 前言  11-12
    1.2 机械研磨法应用于有机合成反应  12-23
      1.2.1 应用于缩合反应  12-16
      1.2.2 氧化反应  16-17
      1.2.3 还原反应  17-18
      1.2.4 Michael加成反应  18-19
      1.2.5 主客体包结物的合成  19
      1.2.6 羧酸的共结晶物的合成  19-20
      1.2.7 亚甲胺化合物的合成  20
      1.2.8 不对称醚的合成  20-21
      1.2.9 Grignard反应  21
      1.2.10 Reformatsky反应  21-22
      1.2.11 酮肟重排生成酰胺  22
      1.2.12 硫脲类化合物的合成  22
      1.2.13 与金属络合反应  22-23
    1.3 固相机械研磨的机理和应用前景  23-25
      1.3.1 研磨反应机理及影响因素  23-24
      1.3.2 展望  24-25
    1.4 参考文献  25-29
  第二章固相研磨条件下合成β-烯胺酮  29-56
    2.1 前言  29-30
    2.2 β-烯胺基酮的制备方法  30-34
      2.2.1 在溶剂条件下直接缩合反应制备  30-31
      2.2.2 无溶剂条件下直接缩合  31-32
      2.2.3 其他的合成β-烯胺基酮方法  32-34
    2.3 实验部分  34-41
      2.3.1 实验条件  34
      2.3.2 部分固体1,3二羰基化合物的制备  34-36
      2.3.3 制备β-烯胺基酮类化合物的实验过程  36-37
      2.3.4 结果与讨论  37-41
    2.4 小结  41-42
    2.5 化合物表征  42-47
    2.6 参考文献  47-56
第二部分普利系列药物中间体合成研究  56-91
  第一章 2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(EOPB)文献综述  56-64
    1.1 前言  56-58
      1.1.1 普利类药物的发展历史及意义  56-57
      1.1.2 2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(EOPB)概况  57-58
    1.2 2-氧代-4-苯基丁酸乙酯合成工艺综述  58-63
      1.2.1 格式反应制备  58-59
      1.2.2 催化氧化(氢化)制备  59-61
      1.2.3 其他简单原料的全合成路线  61-63
    1.3 小结  63-64
  第二章格式反应路线合成EOPB  64-75
    2.1 前言  64
    2.2 实验部分  64-67
      2.2.1 实验条件与设备  64-65
      2.2.2 β-氯乙苯的制备  65
      2.2.3 β-溴乙苯的制备  65-66
      2.2.4 2-氧代-4-苯基丁酸乙酯粗品的制备  66-67
    2.3 结果与讨论  67-73
      2.3.1 苯乙烯溴化的意义  67-68
      2.3.2 β-BEB的合成影响因素  68-72
      2.3.3 格式反应条件探索  72
      2.3.4 与草酸二乙酯缩合反应  72
      2.3.5 产品精制  72-73
    2.4 本章小结  73-75
      2.4.1 合成β-BEB小结  73
      2.4.2 制备EOPB小结  73-74
      2.4.3 展望  74-75
  第三章机械研磨法在制备普利类药物中间体过程中的应用  75-84
    3.1 引言  75-76
    3.2 实验部分  76-82
      3.2.1 实验仪器及试剂  76
      3.2.2 苯乙酮路线合成EOPB  76-78
      3.2.3 结果与讨论  78-82
    3.3 小结  82-84
  4 化合物表征(第二部分)  84-86
  5 参考文献(第二部分)  86-91
研究生期间发表论文情况:  91-92
致谢  92

机械研磨法缩合反应及其在普利类药物中间体合成过程中的应用研究

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