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微波辅助β-碳苷酮的合成与应用

作　者: 丰巍伟
导　师: 吕春绪
学　校: 南京理工大学
专　业: 化学工程与技术
关键词: β-碳苷酮微波 Knoevenagel缩合立体选择性合成应用
分类号: TQ463
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

碳苷作为一类非常重要的合成砌块,常被用于合成一些具有重要生物学意义的天然产物及人工化合物。由于其具有较好的化学与生物学稳定性,即耐酸碱性及对糖苷酶的稳定性,而倍受人们的关注,但是碳苷的立体选择性合成一直是有机化学家所面对的巨大挑战。之前报道的方法对于芳基酮-p-碳苷的合成而言,存在明显的缺陷：反应时间长(12h)、产率普遍较低(6-64%)等。因此,需要开发一种快速高效的方法来合成芳基酮-β-碳苷。以D-葡萄糖为底物模型,详细研究了微波辅助立体选择性合成芳基酮-p-碳苷的方法,验证其普适性,拓展应用范围。在NaHCO3的EtOH-H2O (4:1, V/V)体系中,游离的醛糖与二苯甲酰基甲烷经微波辅助发生Knoevenagel缩合,生成芳基酮-β-碳苷,具有较高的产率(D-葡萄糖的产率高达99%,D-甘露糖的产率为98%)和立体选择性(p-构型>95%),反应时间大大缩短(仅90min),该合成方法优于之前报道的文献。立体选择性地合成羟基部分保护的芳基酮-p-碳苷及其衍生物3-乙酰氨基-3-脱氧-β-碳苷酮,有效地解决了碳苷2-或3-位羟基区域选择性保护相对困难的问题,避免了差向异构和端基异构。详细研究了1-C-(4’,6’-D苄叉基-β-D-吡喃葡萄糖基)-丙酮、2-C-(4’,6’-O-苄叉基-p-D-吡喃葡萄糖基)-苯乙酮和2-C-(4’,6’-O-苄叉基-β-D-吡喃葡萄糖基)-乙苯的2,3-位羟基区域选择性对甲苯磺酰化。相对于氧苷而言,由于碳苷没有端基效应,区域选择性保护其糖环的2-或3-位羟基就显得非常困难。以3-位对甲苯磺酰化的产物为原料,合成了3-乙酰氨基-3-脱氧-p-碳苷酮。利用上述方法合成了p-碳苷氨基糖衍生物、糖苷酶抑制剂α-溴代丙酮-β-碳苷以及治疗心血管类疾病的潜在药物β-碳苷硝酸酯。三者在有机化学、生物化学、药物化学及不对称催化领域具有良好的应用前景。以2,3-脱水-p-碳苷为原料,利用环氧化合物的选择性亲核开环反应,合成了一系列结构新颖的p-碳苷氨基糖,获得了较高的产率(37-97%)；以廉价易得的醛糖为原料,利用高效、环保的1,3-二溴-5,5-二甲基海因(DBDMH)为溴化试剂,经过碳苷化和α-溴代反应,两步法简便合成了β-糖苷酶抑制剂α-溴代丙酮-β-碳苷,总产率是文献值的2倍；以β-碳苷酮为母体化合物,经选择性保护糖环4,6-位羟基及在发烟硝酸-乙酸酐体系中的硝化反应,合成了一系列结构新颖的β-碳苷硝酸酯类化合物,为新药研发及构效关系的研究提供新的候选化合物。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-9
注释表  9-13
1 绪论  13-37
  1.1 碳水化合物的研究现状及糖类药物  13-15
  1.2 碳苷  15-26
    1.2.1 碳苷的介绍  15-20
    1.2.2 碳苷的合成方法  20-26
  1.3 微波在糖化学中的应用  26-30
    1.3.1 羟基的保护与脱保护  26-27
    1.3.2 糖苷键的生成  27-28
    1.3.3 糖上的其它反应  28-30
  1.4 糖类衍生物的应用  30-35
    1.4.1 氨基糖  30-33
    1.4.2 糖苷酶抑制剂  33-35
    1.4.3 硝酸酯类药物  35
  1.5 本论文研究的目的和意义  35-36
  1.6 本论文研究的主要内容  36-37
2 微波辅助立体选择性合成羟基游离的芳基酮-β-碳苷  37-51
  2.1 引言  37
  2.2 由不保护的醛糖合成芳基酮-β-碳苷  37-47
    2.2.1 实验部分  38-41
    2.2.2 结果与讨论  41-47
  2.3 由2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖合成芳基酮-β-碳苷  47-50
    2.3.1 实验部分  47-48
    2.3.2 结果与讨论  48-50
  2.4 本章小结  50-51
3 微波辅助立体选择性合成羟基部分保护的芳基酮-β-碳苷  51-74
  3.1 羟基部分保护的芳基酮-β-碳苷的合成  51-66
    3.1.1 实验部分  52-60
    3.1.2 结果与讨论  60-66
  3.2 3-乙酰氨基-3-脱氧-β-碳苷酮的合成  66-73
    3.2.1 实验部分  67-72
    3.2.2 结果与讨论  72-73
  3.3 本章小结  73-74
4 β-碳苷的2,3-位羟基区域选择性对甲苯磺酰化及氨基糖的合成  74-98
  4.1 引言  74
  4.2 β-碳苷的2,3-位羟基区域选择性对甲苯磺酰化  74-85
    4.2.1 实验部分  75-81
    4.2.2 结果与讨论  81-85
  4.3 β-碳苷氨基糖衍生物的合成  85-96
    4.3.1 实验部分  86-93
    4.3.2 结果与讨论  93-96
  4.4 本章小结  96-98
5 α-溴代丙酮-β-碳苷和β-碳苷硝酸酯的合成  98-111
  5.1 α-溴代丙酮-β-碳苷的合成  98-103
    5.1.1 实验部分  99-101
    5.1.2 结果与讨论  101-103
  5.2 β-碳苷硝酸酯的合成  103-109
    5.2.1 实验部分  104-109
    5.2.2 结果与讨论  109
  5.3 本章小结  109-111
6 结论  111-114
  6.1 本论文的主要结论  111-112
  6.2 本论文的创新点  112
  6.3 本论文的后期工作展望  112-114
致谢  114-115
参考文献  115-132
附录：部分化合物的表征谱图  132-192
攻读博士学位期间发表的论文和申请专利情况  192

微波辅助β-碳苷酮的合成与应用

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