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盐酸决奈达隆原料药及其薄膜包衣片的质量控制研究

作　者: 高佳
导　师: 牛长群
学　校: 河北医科大学
专　业: 药物分析学
关键词: 盐酸决奈达隆 盐酸决奈达隆薄膜包衣片 有关物质 残留溶剂 含量测定 高效液相色谱法 顶空毛细管气相色谱法 溶出曲线 液质联用
分类号: R927
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


心房颤动是临床最常见的心律失常之一，随着年龄的增加发病率呈上升趋势。房颤严重影响患者的生活质量，易并发动脉栓塞、脑卒中和心肌梗塞等高危疾病。治疗房颤的射频消融术，虽然前景广阔，但目前受高昂的治疗费用和较高的治疗技术所限制，并且大部分接受射频消融的患者仍然需要长期服用药物来控制房颤发作。因此，药物治疗是现阶段房颤的主要治疗方法。盐酸决奈达隆是一种新的抗心律失常药物，其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。但是决奈达隆不含碘，亲脂性比胺碘酮弱，心血管系统外不良反应要比胺碘酮少。决奈达隆对甲状腺素受体几乎没有什么作用，未见明显心脏毒性，亦没有尖端扭转型室速发生，临床耐受性良好。III期临床试验证实，盐酸决奈达隆能有效减少心房颤动或心房扑动的复发，减低心血管发病率及病死率。鉴于决奈达隆对心律失常良好的治疗效果，研制开发该新药具有重要的意义。目前，盐酸决奈达隆尚未在中国上市，国内尚无有关质量研究方面的报道，为此，本研究对盐酸决奈达隆及其制剂的分析方法进行了研究，建立了合理的质量控制方法，为该药的研制、生产及使用打下了坚实的基础。第一部分盐酸决奈达隆原料药的质量控制研究目的：研究盐酸决奈达隆原料药与质量有关的理化性质，建立分析方法，为其质量标准的制定奠定基础。方法：1.有关物质检查：采用反相高效液相色谱法对盐酸决奈达隆原料药的有关物质进行了检查，并且进行了方法学验证。2.残留溶剂检查：采用顶空毛细管气相色谱法测定盐酸决奈达隆原料药中的5种残留溶剂，并且进行了方法学验证。3.含量测定：采用反相高效液相色谱法对盐酸决奈达隆原料药的含量进行了测定，并且进行了方法学验证。结果：1.有关物质检查：（1）确定了最佳色谱条件。（2）主峰的理论塔板数为12047，盐酸决奈达隆与其相邻杂质的分离度大于1.5。（3）盐酸决奈达隆样品进行酸、碱、氧化、热、光照、高湿强制降解，破坏产物可与主峰基线分离。（4）最低检测限为0.17ng。（5）重现性试验中主峰面积的RSD值为0.06%，重复性试验以及中间精密度试验的最大单杂的RSD值分别为3.56%、3.69%，总杂的RSD值分别为2.06%、3.68%。（6）溶液稳定性试验主峰面积、最大单杂及总杂的RSD值分别为0.22%、3.38%、4.12%。（7）耐用性试验中，最大单杂及总杂的RSD值分别为3.42%、4.05%。（8）三批样品的最大单杂分别为0.0826%、0.0860%、0.0865%，总杂分别为0.2489%、0.2664%、0.2567%。2.残留溶剂检查：（1）确定了最佳色谱条件。（2）5种残留溶剂的理论塔板数均大于50000，分离度均大于2.5。（3）甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的最低检测限分别为1.5μg·mL-1、0.5μg·mL-1、0.5μg·mL-1、2.0μg·mL-1、0.5μg·mL-1；最低定量限分别为4.0μg·mL-1、3.0μg·mL-1、3.0μg·mL-1、4.5μg·mL-1、1.0μg·mL-1。（4）甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的线性方程分别为Y=1.198×106X+1.811×103、 Y=1.862×106X-4.135×103、 Y=2.118×106X-7.605×103、Y=1.555×106X+7.244×102、Y=5.845×106X-4.154×104，相关系数分别为0.9997、0.9996、0.9996、0.9999、0.9995。（5）重现性试验中，甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的RSD值分别为1.82%、1.48%、1.97%、1.99%、1.93%；重复性试验中，供试品中只检到乙酸乙酯，其峰面积的RSD值为4.47%；中间精密度试验中，供试品中只检到乙酸乙酯，其峰面积的RSD值为5.68%。（6）5种残留溶剂的总平均回收率均在97.57%-99.81%内，总平均RSD为1.41%-1.88%（n=9）。（7）溶液稳定性试验中，试验表明该5种溶剂的溶液在12h内稳定，甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯的RSD值分别为2.88%、3.46%、3.58%、3.79%、3.49%。（8）三批样品只检到乙酸乙酯，测定结果分别为0.0483%、0.0469%、0.0485%。3.含量测定：（1）确定了最佳色谱条件。（2）主峰的理论塔板数为24016，拖尾因子为1.269。（3）线性方程为Y=1.902×107X+3.165×103，相关系数为1.0000。（4）最低定量限为0.1ng。（5）重现性试验、重复性试验以及中间精密度试验的RSD值分别为0.11%、0.35%、0.61%。（6）溶液稳定性试验中，主成份溶液在12h内稳定，其峰面积RSD值为0.09%。（7）低、中、高三个浓度的平均回收率为99.74%，RSD值为0.46%。（8）耐用性试验的RSD值为0.55%。（9）三批样品的含量测定结果分别为100.8%、100.7%、99.76%。结论：本文建立了盐酸决奈达隆原料药有关物质检查、残留溶剂检查及含量测定的分析方法，并对新方法进行了方法学验证,为其质量控制提供了依据，可有效控制盐酸决奈达隆的质量。第二部分盐酸决奈达隆薄膜包衣片的质量控制研究目的：研究盐酸决奈达隆薄膜包衣片与质量有关的理化性质，建立分析方法，为其质量标准的制定奠定基础。方法：1.有关物质检查：采用反相高效液相色谱法对盐酸决奈达隆薄膜包衣片的有关物质进行了检查，并且进行了方法学验证。2.含量测定：采用反相高效液相色谱法对盐酸决奈达隆薄膜包衣片的含量进行了测定，并且进行了方法学验证。3.溶出曲线考察：考察了国外参比制剂和自制的三批制剂在四种不同介质中的溶出行为，采用f2因子进行溶出曲线的相似性评价。结果：1.有关物质检查：1.有关物质检查：（1）确定了最佳色谱条件。（2）主峰的理论塔板数为13679，盐酸决奈达隆与其相邻杂质的分离度大于1.5。（3）盐酸决奈达隆样品进行酸、碱、氧化、热、光照、高湿强制降解，破坏产物可与主峰基线分离。（4）最低检测限为0.17ng。（5）重现性试验中，主峰面积的RSD值为0.09%；重复性试验以及中间精密度试验的最大单杂的RSD值分别为3.83%、3.88%，总杂的RSD值分别为3.16%、3.84%。（6）溶液稳定性试验中，主峰面积、最大单杂及总杂的RSD值分别为0.12%、4.73%、3.63%。（7）耐用性试验中，最大单杂与总杂的RSD值分别为4.68%，3.80%。（8）三批样品的最大单杂分别为0.0144%、0.0151%、0.0153%，总杂分别为0.0487%、0.0482%、0.0495%。2.含量测定：（1）确定了最佳色谱条件。（2）主峰的理论塔板数为23064、拖尾因子为1.152。（3）线性方程为Y=2.017×107X+2.714×104，相关系数为0.9999。（4）最低定量限为0.1ng。（5）重现性试验、重复性试验以及中间精密度试验的RSD值分别为0.11%、1.17%、0.51%。（6）溶液稳定性试验中，该溶液在12h内稳定，主峰峰面积RSD值为0.16%。（7）总平均回收率为99.94%，总平均RSD为1.25%。（8）耐用性试验的RSD值为0.37%。（9）三批样品的含量测定结果分别为99.75%、99.72%、100.3%。3.溶出曲线考察：（1）在pH1.2盐酸溶液中，三批自制制剂的f2因子分别是61.42、59.96、60.36，均大于50，表明溶出行为与参比制剂相似。（2）在pH4.5磷酸盐缓冲液中，三批自制制剂的f2因子分别是64.11、68.70、70.30，均大于50，表明溶出行为与参比制剂相似。（3）在pH6.8磷酸盐缓冲液中，三批自制制剂的f2因子分别是70.84、71.70、71.72，均大于50，表明溶出行为与参比制剂相似。（4）在水中，三批自制制剂的f2因子分别是69.48、73.16、71.75，均大于50，表明溶出行为与参比制剂相似。结论：本文建立了盐酸决奈达隆薄膜包衣片有关物质检查、含量测定分析方法，并考察了其溶出行为，为其质量控制提供了依据，可有效控制盐酸决奈达隆薄膜包衣片的质量。第三部分液质联用技术分析盐酸决奈达隆中的主要杂质目的：应用液质联用技术（LC-MS）对盐酸决奈达隆的主要杂质进行定性分析，推断杂质的化学结构。方法：液质联用法：采用高效液相色谱串联三重四极杆质谱仪，通过质谱参数的优化选择，采用正离子模式检测，建立分析盐酸决奈达隆中主要杂质的方法。结果：色谱条件：色谱柱：Agela Venusil XBP氰基色谱柱（4.6×250mm,5μm），流动相：A相为10mmol·L-1乙酸铵（pH3.0）；B相为乙腈；流速为1.0mL·min-1；梯度洗脱：0.01-10min，B相从38%变为44%；10.01-60min，B相为44%。柱温35℃；进样量为20μL。质谱条件：离子源：电喷雾电离源（ESI）；正离子检测；电离电压：3.0kV；电喷雾接口干燥气（N2）流速：700L·Hr-1，离子源温度：115℃；锥孔电压：30V；脱溶剂气温度：350℃。经质谱解析，推测杂质A为决奈达隆的氧化物；推测杂质B为决奈达隆的去丁基代谢物；推测杂质C为合成工艺的起始原料；推测杂质D为决奈达隆的去甲基代谢物。结论：本文首次建立了盐酸决奈达隆中杂质的液质联用方法，为其杂质谱分析提供了数据，可有效控制盐酸决奈达隆的质量。

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