高血压脑病动物模型的影像学观察研究目的：可逆性后部脑病综合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)是以头痛、癫痫发作、视觉模糊、意识障碍及精神异常为主要临床表现、在大脑后循环区域有典型影像学表现的临床影像学病称。" />

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可逆性后部脑病综合征的基础与临床研究

作　者: 高波
导　师: 赵斌
学　校: 山东大学
专　业: 临床医学
关键词: 高血压脑病动物模型磁共振成像弥散加权成像灌注加权成像后部白质脑病综合征血压病因预后发病机制乳酸脱氢酶白蛋白
分类号: R742.89
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

第一部分血压脑病的学位论文">高血压脑病动物模型的影像学观察研究目的：可逆性后部脑病综合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)是以头痛、癫痫发作、视觉模糊、意识障碍及精神异常为主要临床表现、在大脑后循环区域有典型影像学表现的临床影像学病称。引起PRES的致病因素很多,其发病机制尚不甚明确,目前认为与脑血管自动调节功能失调及血脑屏障的破坏有关。高血压脑病(HTE)是高血压的一个严重合并症,也是PRES的常见病因,具有较高的同质性。本研究旨在利用DWI、PWI等MRI技术探讨HTE动物模型的脑水肿变化,揭示急性高血压脑损害的病理生理学机制；按时间顺序做纵向比较,对脑的不同区域的做横向比较,探讨HTE的脑血流分布差异及动态变化,以期提高对其发病机制的认识。研究方法：选择健康成年新西兰大白兔20只,随机分成A、B两组。A组(10只)建立慢性高血压模型作为对照,B组(10只)肌肉注射重酒石酸间羟胺建立急性高血压动物模型作为观察组。采用GE Signa HD3.0T成像仪,先行常规脑部MRI扫描、弥散加权成像(DWI)和灌注加权成像(PWI),动态对比观察前、中、后不同部位脑组织信号改变和ADC值变化情况。在不同时间点行灌注加权成像(PWI)扫描,动态对比观察前、中、后不同部位脑组织rCBV、rCBF、MTT变化情况。主要观察指标：1)记录基础血压与诱发的高血压值；2)对比观察脑水肿分布、DWI表现及ADC值；3)脑不同部位脑血流灌注情况；4)光镜下对比观察脑水肿情况。结果：1)实验前后血压的比较：A组10只兔试验前3次平均动脉压为(114.7±10.2)m Hg,行左肾动脉夹闭术后一周后血压逐步升高,至第三、四周达到最高,第五周后平均动脉压逐渐回落：B组10只兔试验前3次平均动脉压为(112.8±9.7)mm Hg,肌肉注射间羟胺(2.5mg/kg)后血压于10min即明显增高,30～60min时间段达峰值,然后缓慢下降；2)MRI观察脑水肿分布、DWI表现及ADC值：A组左肾动脉结扎后1周、2周、3周、4周、5周、6周后常规MRI扫描均未见明显异常信号改变,DWI未见明显高信号或低信号改变；B组：首次肌肉注射重酒石酸间轻胺注射液后即Od颅脑MRI扫描未见异常信号,3天有4例扫描出现异常信号,6天有5例扫描出现异常信号,9天有1例扫描出现异常信号,呈斑片状稍长T1、长T2信号,FLAIR上亦呈明显的高信号,DWI呈等或稍高信号。病灶位于大脑后部、小脑及脑干,病变主要位于白质,但与周围灰质分界模糊,部分累及附近灰质,停药一周后MRI扫描完全恢复正常；3)在注药后第3d、6d及9d脑后部区域的ADC值明显高于前部、中部,差异有统计学意义(P<0.05),而且也明显高于试验前、注药后0d及停药后1w测量得到的脑后部ADC值(P<0.05)；4)脑不同部位脑血流灌注情况：脑血流灌注变化以后部明显,前部、中部变化较小,病变区CBV.CBF先逐渐上升,在第9d达到最高峰,晚于MAP在第6d达到最高峰,然后逐渐下降至基本正常水平,MTT的变化不明显；5)光镜下对比观察脑水肿情况：大体脑切片红四氮唑染色中未见不着色区域,光镜下实验组切片中可见血管周围存在较宽的间隙,并见神经元凋亡和髓鞘脱失等改变。结论：高血压脑病表现为脑后部血管源性脑水肿；DWI从分子水平观察高血压脑病动物模型脑水肿分布、动态变化；高血压脑病发病过程中rCBF先增加后下降,其高峰晚于MAP高峰。意义：1)PRES可有多种原因导致,但其主要病因是高血压。本研究通过肌肉注射重酒石酸间羟胺建立急性高血压动物模型观察其脑水肿的分布和动态变化,同质性高,准确反映了急性高血压状态下脑实质的病理学变化,可作为研究PRES发病机制的客观依据；2)DWI能可靠地鉴别细胞毒性水肿与血管源性水肿,对本病的正确诊断、治疗后随访及预后评价具有重要价值；3)早期明确诊断及时给予有效治疗,有效地改善了患者的预后,避免了潜在的有创性诊断和治疗。及时脱水、降压、降颅压是治疗本病的关键,脑水肿程度与血压的变化并不同步,前者的滞后性也为及时采取脱水、降颅压赢得了宝贵时间,同时也要注意积极去除病因、积极治疗原发病；4)在急性高血压状态,PRES脑灌注通常明显增加,但在降压后灌注也会下降,任何情况下出现的间质性水肿或细胞内水肿都会使局部灌注减低,因此必须在合适的时间窗内观察HTE或PRES的灌注情况,以避免对结果的误解；5)HTE的发病机制可能包含多种因素参与其中,增强BBB通透性和液压性脑水肿的脑血流量(CBF)自动调节和脑血管储备(CVR)可能是HTE发病中的关键因素,通过研究HTE模型的BBB、CBF及CVR的改变将会揭示其血流动力学、病理生理学改变,从而进一步阐明HTE的发病机制。第二部分可逆性后部脑病综合征影像学与血压、病因及预后的关系研究目的：PRES作为高血压危象的一种结果,急性高血压起了重要作用。目前国内外关于PRES病因与脑水肿程度、预后关系的研究较少,系统研究其不典型影像学表现(部位、细胞毒性水肿、异常强化及出血等)的报道也很少,这些不典型表现与PRES脑水肿分布、程度及临床预后的关系仍不明确。本研究着重探讨了PRES的临床、病因及预后与其影像学表现的关系,包括：1)血压与脑水肿的关系；2)病因与脑水肿的关系；3)不典型影像学表现与临床预后的关系,进一步提高对其发病机制的认识。研究方法：回顾性分析了2007年7月～2011年12月烟台毓璜顶医院有完整临床、影像学资料的70例PRES患者,收集患者血压、病因、实验室检查、影像学资料、随访情况,由2位有经验的神经放射医生共同评价影像学异常、水肿程度及分级评定。结果：1)血压正常组、血压升高组及严重高血压组3组之间脑水肿范围、程度评分均无统计学差异(P>0.05)；70例患者脑水肿程度评分与SBP、DBP、MAP及PP经Spearman相关分析均无相关性(P>0.05)；2)子痫组、高血压组与其他组3组之间脑水肿累及部位、程度均无统计学差异(P>0.05),但子痫组基底节的累及明显其余2组(F=6.54,P=0.002)；3)在病灶分布模式上,顶枕叶为主型36例(51.4%)、全半球分水岭型14例(20%)、额上回型10例(14.3%)、中央型7例(10%)及部分或不对称型3例(4.3%),病变分布模式与临床病因之间无明显相关性；本组有20例(28.6%)出现细胞毒性水肿,细胞毒性水肿不但与脑水肿的较高分级具有相关性(P=0.036),也与脑出血的出现具有相关性(P=0.032),但与血压无相关性(P>0.05)；19例合并颅内出血(占27.1%),脑出血的发生不但与脑水肿的较高分级具有相关性(P=0.045),也与细胞毒性水肿的出现具有相关性(P=0.032),但与血压无相关性(P>0.05)4)PRES可以单独累及脑干或以脑干为主,本组6例患者中5例有高血压病史,临床症状轻微,MRI表现为以桥脑(3/6例)或全脑干(3/6例)累及为主的稍长T1、稍长T2信号改变,DWI呈稍高信号。结论：1)高血压是PRES脑水肿的常见因素,但不是唯一因素；2)不同病因的PRES患者脑水肿表现无差异性,但发病机制不同；3)PRES脑水肿具有多种不典型表现,发生细胞毒性水肿、脑出血提示预后不良；4)脑干型PRES应作为一种特殊临床类型。意义：1)临床症状是诊断PRES的前提,影像学表现是诊断PRES的必备条件；2)不同病因引起PRES影像学表现即病变分布范围可能有差异,但与临床预后无相关性,病变好转的快慢与病因无关；3)认识PRES这些不典型表现不但对于PRES的早期正确诊断具有重要意义,而且更有利于对预后作出判断。第三部分可逆性后部脑病综合征影像学与血生化指标的关系研究目的：PRES不典型影像学表现包括梗死、出血及异常强化的大量报道,血管内皮损伤引起BBB破坏学说越来越受到一些学者的推崇。血清乳酸脱氢酶(LDH)水平作为反映内皮细胞功能障碍的指标,与PRES脑水肿性质、程度的关系目前尚未见报道。由于炎症过程内皮细胞损伤过程中,胶体渗透压(colloid osmotic pressure, COP)下降可能有利于液体外渗及血管源性水肿形成,有学者发现血管源性脑水肿明显更多见于血清ALB水平下降患者,而且细胞毒性脑水肿更多见于血清ALB水平正常患者。肾病是PRES的较常见病因,肾功能状态反映了体内液体潴留情况。本研究的目前在于探讨PRES患者脑水肿的性质、程度与血清LDH、ALB、肌酐(Cr)、尿素氮(Bun)及尿酸(Uric)水平的关系,进一步探讨PRES可能的发病机制。研究方法：由2位有经验的神经放射医生共同评价水肿的性质、程度。在患者收住院1-3d之内采集静脉血样本,使用Beckman Coulter UniCel DxC800Synchron系统分析酶(LDH)、代谢物(Cr、Bun、Uric)的水平,通过凝胶电泳法分离获得ALB水平数值,在室温37℃下LDH的水平对应于340nm处的光谱强度,ALB的水平对应于630nm处的光谱强度。结果：1)49例患者根据病因将其分为子痫组(19例,占38.8%)、CRF组(18例,占36.7%)和其他组(12例,占24.5%),3组患者之间脑水肿程度评分无统计学差异(P<0.05)；2)有43例患者(87.8%)血清LDH增加(>226U/L),有细胞毒性水肿与无细胞毒性水肿之间血清LDH水平无统计学显著性差异(P=0.071),但LDH水平与脑水肿程度评分具有中度相关性(Spearman相关r=0.497,P=0.00),子痫组与非子痫组患者之间血清LDH水平有统计学显著性差异(MWU,U=84.00,Z=-2.277,P=0.022)；3)有40例患者(81.6%,平均23.6±5.8mg/dL)血清ALB降低(<35mg/mL),有细胞毒性水肿组与无细胞毒性水肿组之间血清ALB水平无统计学显著性差异(t检验,t=0.592,P=0.558),ALB水平与脑水肿评分不具有相关性(P=0.458),子痫组血清ALB下降比例(17/18,94.4%)与非子痫组(10/17,58.8%)比较无统计学显著性差异,(x2=2.00,P=0.50),但子痫组ALB水平(23.72±5.78mg/dL)明显低于非子痫组(31.27±8.38mg/dL)(Student-t检验,t=3.12,P=0.004)。结论：1)血清LDH水平可作为PRES患者脑水肿程度的预测指标,脑水肿程度可能反映了患者炎症过程的严重性；2)血清ALB水平对PRES患者脑水肿的形成不具有关键作用。意义：血生化检查可以反映PRES患者内皮细胞的功能状态及损伤情况,对临床诊断、药物选择及预后判断具有重要价值。

全文目录

中文摘要  8-13
Abstract  13-18
符号说明  18-19
第一部分血压脑病的学位论文">高血压脑病动物模型的建立及影像学观察  19-37
  前言  19-20
  材料和方法  20-22
  结果  22-23
  讨论  23-27
  结论  27-28
  附表  28-29
  附图  29-32
  参考文献  32-37
第二部分可逆性后部脑病综合征的影像学与血压、病因及预后的关系  37-65
  前言  37-38
  材料和方法  38-40
  结果  40-43
  讨论  43-50
  结论  50-51
  附表  51-52
  附图  52-57
  参考文献  57-65
第三部分可逆性后部脑病综合征影像学与血生化指标的关系  65-79
  前言  65-66
  材料和方法  66-67
  结果  67-68
  讨论  68-70
  结论  70-71
  附图  71-73
  附表  73-75
  参考文献  75-79
综述  79-95
  参考文献  88-95
致谢  95-96
攻读学位期间发表的学术论文目录  96-97
学位论文评阅及答辩情况  97-98
外文论文一  98-109
外文论文二  109-118

可逆性后部脑病综合征的基础与临床研究

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