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格列本脲在正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠体内的药动学比较研究

作　者: 李育卿
导　师: 武新安
学　校: 兰州大学
专　业: 药物制剂
关键词: 格列本脲糖尿病模型链脲佐菌素大鼠药动学 CYP2C9
分类号: R587.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

目的1.比较格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病模型大鼠体内的药动学差异。2.探讨格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病模型大鼠药动学差异的机制。方法1. Wistar大鼠随机分成3组：A：正常大鼠组(正常组)；B：链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠组(STZ组)；C：高能饲料+STZ联合诱导糖尿病大鼠组(高能组)。正常和STZ组大鼠用常规饲料喂养6周,高能组大鼠用高能饲料喂养6周。于第6周末,禁食16h,STZ组腹腔注射STZ60mg/kg,高能组腹腔注射STZ25mg/kg,正常组腹腔注射相应体积的柠檬酸钠缓冲溶液。72h后断尾取空腹血,葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖,空腹静脉血糖值>12.9mmol/L者视为糖尿病造模成功。2.3组大鼠分别灌胃给予10mg/kg格列本脲,于不同时间点在股动脉采集血样,采用HPLC测定其血药浓度。用DAS2.0软件处理数据,计算药动学参数,比较灌胃给予格列本脲后,3组大鼠体内药动学的差异。3.3组大鼠分别尾静脉注射5mg/kg格列本脲,于不同时间点在股动脉采集血样,采用HPLC测定其血药浓度。用DAS2.0软件处理数据,计算药动学参数,比较格列本脲通过静脉给药后,3组大鼠体内药动学的差异。4.3组大鼠进行在体肠灌流实验,考察3组大鼠格列本脲肠吸收的差异。5.3组大鼠分别静脉注射10mg/kg肝药酶P4502C9探针药物双氯酚酸钠,于不同时间点在股动脉采集血样,采用HPLC测定其血药浓度。用DAS2.0软件处理数据,计算药动学参数,比较双氯酚酸钠在3组大鼠体内药动学的差异,由此来判断3组大鼠肝药酶CYP2C9活性的变化情况。6.采用Western blot对3组大鼠肝脏中格列本脲代谢酶CYP2C9进行半定量分析,考察3组大鼠肝药酶CYP2C9含量的变化情况。结果1.3组大鼠灌胃给予10mg/kg格列本脲,STZ组的药动学参数与正常组及高能组相比有显著性变化。其中STZ组AUC(0-720min)(321.24mg-min/L)与正常组(57.752mg-min/L)和高能组(90.257mg-min/L)相比显著增大(P<0.05)；STZ组Cmax (0.910μg/mL)显著高于正常组(0.259μg/mL)和高能组(0.230μg/mL)(P<0.05);STZ组Tmax (255.427min)与正常组(84.784min)和高能组(141.419min)相比显著延长(P<0.05)；STZ组CL (0.019L/min/kg)与正常组(0.092L/min/kg)和高能组(0.087L/min/kg)相比显著降低(P<0.05)。高能组与正常组相比,各药动学参数无显著差异(P>0.05)。2.静脉注射5mg/kg格列本脲后,格列本脲在正常组、STZ组和高能组的药动学参数同样有显著性差异：STZ组AUC(0-480min)(1528.280mg-min/L)与正常组(509.523mg-min/L)和高能组(622.733mg-min/L)相比显著增大(P<0.05)；STZ组T1/2(560.902min)与正常组(225.466min)和高能组(300.559min)相比显著延长(P<0.05); CL (2.667×103L/min/kg)与正常组(7.612×103L/min/kg)和高能组(5.899×103L/min/kg)相比显著降低(P<0.05)。高能组与正常组相比,各药动学参数无显著差异(P>0.05)。3.3组大鼠各个肠段肠吸收参数药物吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp)无明显差异(P>0.05)。4.静脉注射10mg/kg双氯酚酸钠后,双氯酚酸钠在正常组、STZ组和高能组的药动学参数有显著性差异：STZ组AUC(0-48Omin)(1468.445mg-min/L)与正常组(684.604mg-min/L)和高能组(662.425mg-min/L)相比显著增大(P<0.05)；STZ组T1/2(288.930min)与正常组(170.076min)和高能组(162.043min)相比显著延长(P<0.05); CL (4.7×103L/min/kg)与正常组(11×103L/min/kg)和高能组(13×103L/min/kg)相比显著降低(P<0.05)。高能组与正常组相比,各药动学参数无显著差异(P>0.05)。5. Western blot结果显示,STZ组大鼠肝脏组织中CYP2C9的表达量显著低于正常组和正常组(P<0.05),高能组大鼠肝脏中CYP2C9表达量与正常大鼠组相比无差异(P>0.05)。结论1.格列本脲无论灌胃给药还是静脉给药,在正常大鼠、STZ诱导糖尿病大鼠和高能饲料+STZ联合诱导糖尿病大鼠体内的药动学过程存在明显差异。STZ组与正常组和高能组相比,消除显著减慢；高能组与正常组相比,无显著差异。2.3组大鼠肠吸收无显著差异, STZ诱导糖尿病大鼠肝脏组织中CYP2C9表达量显著降低是造成其与正常大鼠和高能饲料+STZ联合诱导糖尿病大鼠药动学差异的主要机制之一

全文目录

中文摘要  3-5
Abstract  5-11
第一章前言  11-18
  1 实验动物概述  11-12
  2 糖尿病研究中的动物模型  12-15
    2.1 糖尿病动物模型分类  13-14
    2.2 糖尿病动物模型的评价  14-15
    2.3 糖尿病动物模型的使用现状  15
  3 立题依据  15-17
  4 研究内容  17-18
    4.1 比较格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病大鼠模型的药动学差异  17
    4.2 考察格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病大鼠模型的药动学差异的机制  17-18
第一章格列本脲在正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠体内的药动学比较研究  18-33
  第一节正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠灌胃给予格列本脲的药动学比较  18-26
    1 引言  18-19
    2 材料和方法  19-21
      2.1 仪器  19
      2.2 药品与试剂  19
      2.3 动物  19
      2.4 方法  19-21
    3 结果  21-25
      3.1 色谱行为和方法专属性  21-24
      3.2 药时曲线与药动学参数  24-25
    4 讨论  25-26
  第二节正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠静脉注射格列本脲的药动学比较  26-33
    1 引言  26
    2 材料和方法  26-28
      2.1 仪器  26
      2.2 药品与试剂  26-27
      2.3 动物  27
      2.4 方法  27-28
    3 结果  28-32
      3.1 色谱行为和方法专属性  28-31
      3.2 药时曲线与药动学参数  31-32
    4 讨论  32-33
第三章格列本脲在正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠体内肠吸收的比较  33-41
  1 引言  33
  2 材料和方法  33-36
    2.1 仪器  33-34
    2.2 药品与试剂  34
    2.3 动物  34
    2.4 方法  34-36
  3 结果  36-39
    3.1 色谱行为和方法专属性  36-39
    3.2 肠吸收结果  39
  4 讨论  39-41
第四章正常大鼠和糖尿病大鼠肝脏CYP2C9活性及表达的比较  41-54
  引言  41-42
  第一节正常大鼠和糖尿病大鼠肝药酶CYP2C9活性比较  42-48
    1 引言  42
    2 材料和方法  42-44
      2.1 仪器  42
      2.2 药品与试剂  42
      2.3 动物  42-43
      2.4 方法  43-44
    3 结果  44-48
      3.1 色谱行为和方法专属性  44-47
      3.2 药时曲线与药动学参数  47-48
    4 讨论  48
  第二节 Western Blot检测正常大鼠和糖尿病大鼠肝脏组织中CYP2C9表达  48-54
    1 引言  48-49
    2 材料和方法  49-51
      2.1 仪器  49
      2.2 试剂  49
      2.3 主要试剂配制  49-50
      2.4 动物  50
      2.5 方法  50-51
    3 结果  51-52
    4 讨论  52-54
结论  54-55
参考文献  55-58
在学期间的研究成果  58-59
致谢  59

格列本脲在正常大鼠和两种糖尿病模型大鼠体内的药动学比较研究

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