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β-榄香烯自乳化软胶囊的研究

作　者: 陈闯
导　师: 王思玲
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: β-elemene 自乳化制剂 伪三角相图 生物利用度
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


β-榄香烯(β-elemene)是莪术抗癌的主要成分，具有很强杀灭肿瘤细胞及抑制肿瘤生长的作用。其抗癌谱广、高效、安全、无毒。β-elemene在水中几乎不溶，口服吸收差，生物利用度低。本文以自乳化药物传递系统(self-emulsifying drug deliverysystem，SEDDS)为载体，将β-elemene制成自乳化软胶囊，可改善其在胃肠道中的吸收，提高其口服生物利用度。β-elemene自乳化制剂的处方前研究表明β-elemene的表观油／水分配系数为logP=2.69，亲脂性较强，在光照和高温条件下不稳定；在各种乳化剂、助乳化剂和不同pH值的水溶液中稳定性良好。建立了HPLC法测定β-elemene的含量和体内的血药浓度，此方法灵敏度高，专属性强，结果准确，能满足本研究中的各项分析要求。本研究分别选用大豆油、中链三甘酯、油酸乙酯为油相，聚氧乙烯蓖麻油、吐温85和聚氧乙烯甘油酸酯为乳化剂，1，2-丙二醇、甘油和乙二醇单乙基醚为助乳化剂，加入占辅料总重约30～40％的β-elemene绘制伪三角相图。结果表明影响SEDDS形成的主要因素是油相、乳化剂和助乳化剂。温度和分散介质对SEDDS形成无影响，分散方法可以加速SEDDS的乳化。采用正交试验，以是否成乳和未乳化的油量(水层上漂浮油的量)为指标，筛选基础处方为油酸乙酯、吐温85和乙二醇单乙基醚。绘制反映粒径和乳化效果的伪三角相图，选出最优处方为β-elemene／油酸乙酯／吐温85／乙二醇单乙基醚(55／45／60／40质量比)。在此基础上考察了影响制备β-elemene SEDDS软胶囊的因素，其中温度对软胶囊囊皮的制备影响最大，在囊皮处方中加入了遮光剂，防止β-elemene见光分解。最终确定了β-elemene SEDDS软胶囊的生产工艺。对β-elemene SEDDS软胶囊进行了质量评价。测得β-elemene SEDDS乳化后的粒径大约在320nm左右，粒径分布较窄，乳滴的动电电位为-3 mV，显微镜下观察乳滴为近似球形。在β-elemene SEDDS软胶囊的稳定性考察试验中，制剂的性状、崩解时限和药物含量以及乳化速度、乳化后平均粒径等各项指标基本无变化，自乳化后所得乳剂的稳定性良好。结果表明β-elemene SEDDS软胶囊放置12个月稳定。β-elemene SEDDS软胶囊用0.1mol／L HCl溶液自乳化的乳剂，稀释后仍为分散均匀的乳剂，未见油滴析出，保证了药物在体内以乳剂的形式存在。以市售elemene口服乳为参比制剂，对研制的β-elemene SEDDS软胶囊在家犬体内进行了药物动力学研究。β-elemeneSEDDS软胶囊和市售elemene口服乳的药时过程均符合双室一级吸收模型。β-elemene SEDDS软胶囊相对于市售elemene口服乳的相对生物利用度120.68％。采用方差分析、双单侧t检验和(1-2α)置信区间法进行生物等效性评价，分析结果表明，β-elemene自乳化软胶囊与市售elemene口服乳生物等效。

全文目录


摘要  12-14
ABSTRACT  14-16
前言  16-25
第一章 处方前研究  25-31
  1 仪器与试药  25-26
    1.1 仪器  25
    1.2 药品与试剂  25-26
  2 β-榄香烯的理化性质  26-30
    2.1 β-榄香烯的性状和结构  26
    2.2 β-榄香烯的光敏性  26
    2.3 β-榄香烯的热稳定性  26-27
    2.4 β-榄香烯的溶解性  27
    2.5 不同介质中β-榄香烯的稳定性  27-29
    2.6 水中的溶解度及不同pH值的稳定性  29
    2.7 表观油水分配系数的测定  29-30
  3 讨论  30
  4 本章小结  30-31
第二章 体外分析方法的建立  31-37
  1 仪器与试药  31
    1.1 仪器  31
    1.2 药品与试剂  31
  2 β-榄香烯体外分析方法的建立  31-35
    2.1 检测波长的选择  31-32
    2.2 色谱条件  32-33
    2.3 标准溶液的制备  33
    2.4 专属性  33
    2.5 线性关系考察  33
    2.6 精密度试验  33-34
    2.7 溶液中稳定性研究  34
    2.8 回收率试验  34
    2.9 含量测定结果  34-35
    2.10 系统耐用性试验  35
  3 讨论  35-36
  4 本章小结  36-37
第三章 β-elemene自乳化软胶囊的制备  37-57
  1 仪器与试药  37
    1.1 仪器  37
    1.2 药品与试剂  37
  2 自乳化处方的初步筛选  37-39
    2.1 油相的选择  37-38
    2.2 乳化剂的选择  38
    2.3 助乳化剂的选择  38-39
  3 影响SEDDS形成的主要因素  39-45
    3.1 伪三角相图的绘制  39
    3.2 油相的影响  39-40
    3.3 乳化剂的影响  40-41
    3.4 助乳化剂的影响  41-42
    3.5 药物的影响  42-43
    3.6 稀释介质的影响  43
    3.7 制备工艺温度的影响  43-45
    3.8 制备工艺分散方法的影响  45
  4 基础处方的筛选  45-47
  5 最优处方筛选  47
  6 软胶囊制备的研究  47-55
    6.1 内容物稀释剂的选择  47-49
    6.2 辅料的选择  49-50
    6.3 软胶囊囊皮的处方考察  50-54
      6.3.1 贮藏温度的影响  50-51
      6.3.2 干燥时间的影响  51-52
      6.3.3 内容物的影响  52-53
      6.3.4 遮光剂的影响  53
      6.3.5 加水量的影响  53-54
      6.3.6 囊皮的处方和制备工艺  54
    6.4 软胶囊生产工艺  54
    6.5 处方工艺的重现性考察  54-55
  7 讨论  55
  8 本章小结  55-57
第四章 SEDDS形成机理、质量评价及稳定性考察  57-69
  1 仪器与试药  57
    1.1 仪器  57
    1.2 药品与试剂  57
  2 SEDDS(SMEDDS)、微乳、普通乳状液和胶束间的相互关系  57-58
  3 SEDDS形成机理概述  58-59
  4 质量评价  59-64
    4.1 外观性状  59
    4.2 自乳化速率  59-60
    4.3 微观形态  60-61
    4.4 粒径  61-62
    4.5 乳剂粒子的极性  62-64
    4.6 自乳化后乳剂的稳定性  64
    4.7 软胶囊的崩解时限  64
    4.8 软胶囊的装量差异  64
    4.9 含量测定  64
  5 初步稳定性考察  64-67
    5.1 光照试验  65
    5.2 冷热循环试验  65
    5.3 加速与长期稳定性试验  65-67
  6 稀释对乳剂的影响  67
  7 本章小结  67-69
第五章 犬体内药物动力学研究  69-80
  1 仪器与试药  69
    1.1 仪器  69
    1.2 药品与试剂  69
  2 体内分析方法的建立  69-73
    2.1 色谱条件  69-70
    2.2 血浆样品的处理  70
    2.3 分离度与专属性  70
    2.4 血浆中药物标准曲线的绘制  70-71
    2.5 回收率试验  71-72
      2.5.1 提取回收率  71-72
      2.5.2 方法回收率  72
    2.6 精密度试验  72-73
    2.7 血浆样品的稳定性  73
    2.8 检测限与最低检测浓度  73
  3 β-榄香烯SEDDS软胶囊在犬体内药物动力学研究  73-78
    3.1 实验动物  73
    3.2 服药方案及样品采集  73
    3.3 样品血药浓度的测定  73-74
    3.4 实验结果  74-75
    3.5 结果处理  75-78
      3.5.1 隔室模型药物动力学参数  75-76
      3.5.2 非隔室模型药物动力学参数  76-77
      3.5.3 相对生物利用度  77
      3.5.4 生物等效性统计学分析  77-78
  4 讨论  78
  5 本章小结  78-80
全文结论  80-81
参考文献  81-84
致谢  84

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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