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抗肿瘤鬼臼毒素类衍生物的设计、合成与活性研究及4，5-二羰基阿朴菲生物碱Artabotrine的全合成研究

作　者: 丁红霞
导　师: 赵昱；吕伟
学　校: 浙江大学
专　业: 药物分析学
关键词: 阿朴菲 合成研究 生物碱 衍生物 羰基 构效关系研究 四氢异喹啉 目标化合物 先导化合物 类似物
分类号: R284
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


以活性天然产物为先导化合物,对其进行合成或结构修饰是发现抗肿瘤药物的重要途径之一。鬼臼毒素类化合物和异喹啉类生物碱是植物界分布很广的两大类抗肿瘤天然产物。本论文的研究工作主要是围绕这两类天然产物展开。 论文的第一部分阐述的是鬼臼毒素类衍生物的设计与合成,以及对它们进行的抗肿瘤活性和构效关系研究。我们共设计合成得到了两大类,四系列目标化合物。第一大类是由鬼臼毒素与不同异喹啉母环杂合而成的三系列类似物,分别为B、E环上不同取代的1-芳基-3,4-二氢异喹啉系列、1-芳基-芳香异喹啉系列和N-苯甲酰基-1-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉系列。第二类是E环为不饱和长链取代或D环开环的4-去氧异鬼臼毒素衍生物。 体外生物活性测定表明一些合成的目标化合物具有显著的细胞毒活性,它们的IC50值达到了10-6 mol/L级别。根据活性测定结果我们对杂合了鬼臼毒素和异喹啉结构特征的三系列化合物进行了构效关系研究,并利用计算机模拟运算（coMFA）分析,构建了一个初步的3D-QSAR模型,为进一步的药物设计提供指导。 论文的第二部分是对从植物中分离得到的一个新颖的细胞毒性4,5-二羰基阿朴菲类异喹啉生物碱Artabotrine（6.1）及其类似物N-methoxycepharadion B（6.2）的全合成研究。我们以简单易得的2-甲氧基苯酚为起始原料,运用Suzuki交叉偶联反应得到关键中间体联苯乙酰胺,再经草酰氯/四氯化锡作用,一体化依次构建C/B双环,即可简便地合成目标化合物。这条路线仅需5-7步反应,大大简化了4,5-二羰基阿朴菲类生物碱的合成,对此类化合物的深入研究具有重要意义。 同时,我们也对6.1和6.2进行了体外细胞毒活性测定。Artabotrine并没有显示出很好的抑制活性,而其类似物6.2却对Hela细胞有比较强的抑制作用,可以作为进一步研究的先导化合物。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-7
缩略语  7-8
第一部分 抗肿瘤鬼臼毒素类衍生物的设计、合成与活性研究  8-135
  第一章、抗肿瘤鬼臼毒素及其衍生物的研究进展  9-42
    1.1 鬼臼毒素类木脂素的结构及分类  10
    1.2 鬼臼毒素及其衍生物的抗肿瘤作用机制  10-18
    1.3 鬼臼毒素及其衍生物的结构改造及构效关系研究  18-37
    1.4 临床有效的新鬼臼毒素衍生物  37-42
  第二章、异喹啉类鬼臼毒素类似物的设计、合成与抗肿瘤构效关系研究  42-63
    2.1 设计思路  42-44
    2.2 合成路线分析  44-47
    2.3 异喹啉类鬼臼毒素类似物的合成  47-55
    2.4 体外抗肿瘤活性及构效关系研究  55-56
    2.5 三维定量构效关系研究  56-60
    2.6 进一步工作的设计思路  60-63
  第三章、4-去氧异鬼臼毒素衍生物的设计、合成与体外抗肿瘤活性研究  63-73
    3.1 设计思路  63-65
    3.2 合成路线分析  65-66
    3.3 4-去氧异鬼臼毒素不饱和烷基醚的合成  66-69
    3.4 几个其他4-去氧异鬼臼毒素衍生物的合成  69-70
    3.5 体外抗肿瘤活性研究  70-73
  第四章、实验部分  73-118
  参考文献  118-135
第二部分 4，5-二羰基阿朴菲类生物碱Artabotrine的全合成研究  135-158
  第五章、课题研究背景  136-144
    5.1 Artabotrine的研究背景  136-138
    5.2 4，5-二羰基阿朴菲生物碱的合成研究概况  138-144
  第六章、Artabotrine及其类似物的合成  144-150
    6.1 逆合成分析  144-145
    6.2 Artabotrine的合成  145-147
    6.3 N-methoxycepharadion B的合成  147-148
    6.4 体外抗肿瘤活性分析  148-150
  第七章、实验部分  150-155
  参考文献  155-158
附图  158-193
致谢  193-195

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药化学
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