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碘缺乏地区精神发育迟滞易感基因的研究

作　者: 郭廷巍
导　师: 贺林
学　校: 中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）
专　业: 神经生物学
关键词: Ⅱ型脱碘酶精神发育迟滞甲状腺激素单倍型促甲状腺激素甲状腺转录因
分类号: R394
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

碘缺乏是世界范围内可预防的精神发育迟滞的一个主要病因。但并不是碘缺乏地区中的每一个人都会患病,而且碘缺乏地区的精神发育迟滞具有明显的家族聚集性。这都表明遗传因素可能占有很重要的地位。甲状腺激素在妊娠期和新生儿早期的脑发育过程中扮演着很重要的角色,脑中Ⅱ型脱碘酶的主要作用是将甲状腺原素T4转化为活性的甲状腺激素T3和非活性的逆T3。为了研究Ⅱ型脱碘酶基因(DIO2)可能的遗传作用,我们选择DIO2基因中3个处于完全连锁不平衡的常见SNPs(rs225014, rs225012 and rs225010)进行病例对照研究。单位点分析的结果表明,连续的两个SNPs rs225012 和rs225010都得到了显著性的结果,特别是rs225012 TT 的基因型频率在MR组中的频率显著性的高于对照组中的频率(X2=9.18, P= 0.00246)。单倍型分析的结果表明,由rs225012 和 rs225010 组成的单倍型频率的分布在MR组和对照组之间发现了更为显著性的不同(X2= 15.04, df =2,global P value= 0.000549),经过基于错误发现率基础之上的多重检验的校正,这个结果仍然具有显著性 (qvalues = 0.00011)。通过生物信息学分析我们并没有发现这两个SNPs处于剪切位点附近,另外一种可能是rs225012 和rs225010以及由它们组成的单倍型和附近的一个功能性的致病基因处于连锁不平衡。在 DIO2 基因附近有两个候选基因,位于上游的 TITF1 基因(甲状腺转录因子 1)和位于上游的 TSHR 基因(促甲状腺激素受体)。但病例对照研究中 TITF1基因中的两个 SNP 和 TSHR 基因中的四个 SNPs 无论是在单位点还是单倍型分析中都没有得到显著性的关联结果。上述的研究结果结合 DIO2 基因在脑发育过程当中的重要作用,我们认为DIO2 基因可能通过影响脑部 T3的量和碘缺乏的自然环境共同导致了部分精神发育迟滞的发生。

全文目录

中文摘要  2-3
英文摘要  3-5
目录  5-7
第一部分引言  7-55
  第一章复杂性疾病的研究方法  7-32
    第一节遗传疾病研究简介  7-9
      1 简单疾病与复杂疾病  8-9
      2 遗传疾病研究的两种主要工具:连锁和连锁不平衡分析  9
    第二节连锁分析在复杂性疾病基因定位中的应用  9-13
      1 连锁分析的基本原理  9-10
      2 经典连锁分析的局限性  10-11
      3 连锁分析在复杂性疾病基因定位中的应用  11-13
    第三节连锁不平衡及其在复杂疾病研究中的应用  13-21
      1 连锁不平衡的含义  13
      2 连锁不平衡程度的衡量值  13-16
      3 影响连锁不平衡的因素  16-19
      4 连锁不平衡分析在复杂性疾病定位中的应用  19-21
    第四节遗传标记和单倍型分析  21-26
      1 遗传标记  21-23
      2 单倍型分析方法的优越性  23
      3 常见的单倍型分析方法和软件  23-26
      4 单倍型的实验分析方法  26
    第五节大规模关联分析中要注意的两个问题  26-32
      1 关联分析中的多重检验的问题  26-29
      2 统计效力(Power)和样本量(Sample size)的计算  29-32
  第二章精神发育迟滞和智商遗传  32-44
    第一节精神发育迟滞  32-38
      1 精神发育迟滞的定义和诊断标准  32-34
      2 精神发育迟滞的病因  34-36
      3 精神发育迟滞的程度和分类  36-37
      4 精神发育迟滞的患病率  37-38
      5 精神发育迟滞的治疗和预防  38
    第二节智能和智能遗传  38-44
      1 智商评定量表和智商的测量  39
      2 各量表的分测验  39-40
      3 有关智力的遗传学进展  40-44
  第三章甲状腺激素与脑发育  44-55
    1 内分泌系统和神经系统  44
    2 甲状腺激素分泌的下丘脑-垂体-甲状腺调节轴  44-45
    3 甲状腺激素的合成与代谢  45-46
    4 甲状腺激素的生理作用  46-47
    5 甲状腺激素的作用的分子机制  47-50
    6 甲状腺激素和脑的发育  50-55
第二部分实验部分  55-98
  第一章基因的选择  55-63
    第一节候选区域的选择  55-57
    第二节脱碘酶  57-60
    第三节促甲状腺激素受体  60-61
    第四节甲状腺转录因子  61-63
  第二章材料和方法  63-78
    第一节样品的准备  63-67
      1 样品来源  63-64
      2 秦巴山区是一个比较好的研究精神发育迟滞等遗传病的隔离群体  64-66
      3 精神发育迟滞的诊断  66-67
      4 人类伦理学  67
      5 DNA 的提取及浓度测定  67
    第二节基因分型  67-76
      1 RFLP 基因分型  67-68
      2 测序基因分型  68-70
      3 Real－time Allele Specific PCR  70-76
    第三节统计分析  76-78
  第三章实验结果  78-92
    1 所有位点的基因分型结果  78-81
    2 所有位点基因频率在不同地区不同性别的差别  81
    3 所有位点哈代温伯格平衡的检验  81-83
    4 所有位点之间的连锁不平衡程度的分析  83-85
    5 DIO2 基因的关联分析结果  85-88
    6 TITF1 基因关联分析结果  88-89
    7 TSHR 基因关联分析结果  89-91
    8 统计效力分析  91-92
  第四章讨论  92-98
    第一节 DIO2 可能是碘缺乏地区精神发育迟滞的易感基因  92-95
      1 病例对照研究显示 DIO2 基因与碘缺乏地区精神发育迟滞有关  92
      2 病例对照研究显示 DIO2 基因上游的 TITF1 基因与碘缺乏地区精神发育迟滞没有相关性  92-93
      3 病例对照研究显示 DIO2 基因下游的的 TSHR 基因与碘缺乏地区精神发育迟滞没有相关性  93
      4 本研究结果的可靠性分析  93-94
      5 DIO2 基因可能参与的精神发育迟滞的病理机制  94-95
    第二节本论文研究工作的局限性及进一步的工作的建议  95-98
第三部分参考文献  98-105
第四部分博士期间已发表的的论文及论文英文版  105-127
第五部分致谢  127

碘缺乏地区精神发育迟滞易感基因的研究

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