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滋肾丸药效物质基础研究

作　者: 戴荣华
导　师: 毕开顺
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物分析学
关键词: 滋肾丸配伍机制药效物质基础质量控制指标提取工艺药物动力学知母黄柏肉桂
分类号: R286
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

本研究以中成药滋肾丸为研究对象，选择小鼠抗炎（耳肿胀法）、免疫（碳粒廓清率法）两项药理指标，以水和不同浓度乙醇为提取溶剂，根据其不同提取物的药理实验结果与原丸剂相比较，确定50％乙醇为最佳提取溶剂；采用全拆方试验设计对方中组成药味进行加减拆方，对所得7个组方分别进行药理实验；采用方差分析、逐步回归分析（SREG）和典型相关分析（CCOR）将所得药理数据和组方组成相关联，探讨复方中药滋肾丸的配伍机制，确证了方中黄柏与知母相须伍用，清热燥湿，坚阴降火之功效，以及肉桂温通血脉，助膀胱气化，增强利尿通关之反佐功效。三药同用，相反相成的配伍关系，与该复方中药的传统诠释相一致；再采用正交试验设计进行药量的加减拆方研究，共得9个组方分别进行药理实验；直观分析、方差分析确定最佳处方为原方；同时对共15个组方采用梯度洗脱法，进行HPLC色谱指纹图谱研究，将所得药理数据和各指纹峰的峰面积相关联，探讨复方中药滋肾丸的药效物质基础；通过相关分析和回归分析从23个色谱峰中选取10个色谱峰，它们是与药效密切相关的有效成分群，并确定其质量控制指标为知母中的芒果苷、黄柏中的盐酸小檗碱、肉桂中的肉桂酸。本研究对滋肾丸进行了提取工艺与质量控制方法研究。采用正交试验设计法，以芒果苷、盐酸小檗碱、肉桂酸含量与浸膏重量为考察指标，对提取溶剂量、提取时间和提取次数三个因素进行优化，确定最佳提取工艺为：加10倍量50％乙醇，回流提取3次，每次60 min；采用薄层色谱法对该制剂中三味中药材进行定性鉴别，以知母中的菝葜皂苷元、黄柏中的盐酸小檗碱和肉桂中的肉桂醛为参照物，斑点清晰，重现性好；采用高效液相色谱法对该制剂中芒果苷、盐酸小檗碱、肉桂酸进行定量测定，线性范围分别为59.4～593.6 μg·mL^-1（r=0.9997），24.5～245.0 μg·mL^-1（r=1.0000），1.5～38.4 μg·mL^-1（r=0.9990）；回收率分别为97.3％（RSD=1.9％），100.8％（RSD=2.8％），103.1％（RSD=1.3％）。采用梯度洗脱，对滋肾丸中芒果苷、盐酸药根碱、盐酸巴马汀、盐酸小檗碱、肉桂酸进行了同时测定，其分别在21.12～105.60 μg·mL^-1（r=0.9981）、0.64～3.20 μg·mL^-1沈阳药科大学博士学位论文摘要（r=09996）、6.40一32.00卜Lg·mL一’（r== 0.9990）、8.16礴0.80林gmL一’（r“0.9996）、0.768一3.840拼gmL’’（l.一0.999]）范围内线性关系良好，回收率分别为95.5%（RSD=2.5%），98.3%（RSD=1，5%），96.芝;%（RSD=1 .0%），99.5%（RSD=1.0%），101.7%（R SD=2 .90/0），为滋肾丸质量控制方法提供定性、定量分析依据。建立了测定血.浆中芒果普和肉桂酸浓度的HPLC方法:以对硝基酚为内标，用乙睛沉淀蛋白，取上清液分析。芒果普线性范围为:0.163一16.32Pg’mL一，少一0.998)，高、中、低浓度的平均回收率分别为:77.0%士6.7%、77.0%士7.4%、77.1士6.7%;以戊巴比妥为内标，用乙酸乙酷将待测物提取出后，取有机相分析。肉桂酸线性范围为:1.92一192.0协gmL一，（r性0.994），高、中、低浓度的平均回收率分别为:72.5」:8.4%、93.9士3.4%、79.7士2.1%;利用上述方法研究了灌胃给予大鼠滋肾丸后的药物动力学，测定了芒果普和肉桂酸的血药浓度一时间曲线，计算其药物动力学参数:几ax分别约为sh和o.sh;氏lax分别为5.19士2.8协gmL一1和46.65士4.9协gmL一，;Auco一、分别为46.11协gmL一‘·h和256.91FLg，mL一l.h;A乙ICO一分别为50.83、g’mL一，·h和290.52林gmL一’·h;t牌分别为12.2h和5.4h。为阐明滋肾丸中主要成分在体内的动态过程提供依据。本研究在中医药学理论和实践的指导下，将中药学、分析化学、药理学、化学统计学和计算机技术相结合，初步探讨了复方中药滋肾丸的配伍机制、药效物质基础和质量控制指标，优化了其提取工艺，建立了其质量控制方法，并进行了药物动力学研究，为中药现代化做了有意义的探索。

全文目录

摘要  7-9
ABSTRACT  9-12
第一章前言  12-19
  1.1 中药现代化面临的机遇与挑战  12-13
  1.2 中药方剂的历史与现状  13-14
  1.3 滋肾丸研究  14-17
    1.3.1 滋肾丸方源考证  14-15
    1.3.2 滋肾丸药味组成  15
    1.3.3 滋肾丸各组成药味化学成分和药理学研究  15-17
  1.4 方法学  17-19
第二章滋肾丸配伍机制研究  19-32
  2.1 中药复方拆方研究的现状  19-20
  2.2 药理指标选择  20-21
  2.3 提取溶剂选择  21
  2.4 全拆方设计方案  21-22
  2.5 正交试验设计  22
  2.6 实验部分  22-25
    2.6.1 实验材料  22-23
    2.6.2 样品溶液的制备  23
    2.6.3 滋肾丸对小鼠的抗炎实验  23-24
    2.6.4 滋肾丸对小鼠的免疫实验  24
    2.6.5 数据处理  24-25
  2.7 结论  25-32
第三章滋肾丸药效物质基础与质量控制指标研究  32-56
  3.1 HPLC分析  33-34
    3.1.1 仪器、试剂与药品  33
    3.1.2 色谱条件  33-34
    3.1.3 样品溶液的制备与HPLC分析  34
  3.2 数据处理  34-37
    3.2.1 相关分析  34-36
    3.2.2 回归分析  36-37
  3.3 结论  37-56
第四章滋肾丸质量控制方法与提取工艺研究  56-84
  4.1 芒果苷的提取、分离和鉴定  56-58
  4.2 滋肾丸质量控制方法研究  58-67
    4.2.1 薄层色谱法  58-60
    4.2.2 高效液相色谱法  60-67
  4.3 滋肾丸提取工艺研究  67-84
    4.3.1 实验设计  67-68
    4.3.2 浸膏量的测定  68
    4.3.3 样品溶液的制备  68
    4.3.4 数据处理  68-69
    4.3.5 结论  69-84
第五章滋肾丸药动学研究  84-99
  5.1 复方中药药动学研究进展  84-85
  5.2 芒果苷的药动学  85-91
    5.2.1 实验部分  85-88
    5.2.2 药动学研究结果  88-91
  5.3 肉桂酸的药动学  91-95
    5.3.1 实验部分  91-93
    5.3.2 药动学研究结果  93-95
  5.4 结论  95-99
第六章结果与讨论  99-103
参考文献  103-111
致谢  111-112
个人简历  112-124

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