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人睫状神经因子类似物rh-CNTF（A~（17）R~（63）15）的重组制备、PEG修饰和生物学特性研究

作　者: 王彦
导　师: 邱宗荫；夏永鹏
学　校: 重庆医科大学
专　业: 药理学
关键词: 重组人睫状神经营养因子类似物聚乙二醇修饰免疫原性药代动力学药效学
分类号: R969
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

蛋白质药物具有专一性强、时效高等优点,在临床治疗学中正得到越来越广泛的应用,但这类药物目前还存在着一些必须解决的问题,如给药系统不完善、定位给药困难,稳定性差、容易被酶类降解,因从循环系统中被快速清除导致体内半衰期短,生物利用率低等。针对这些问题,科学家基本遵循两种解决途径,第一是寻找一条蛋白质药物高生物利用度的给药途径;第二是通过化学修饰来优化蛋白质的代谢动力学特性,以延长其半衰期,达到长效稳定的目的。化学修饰法是指在分子水平上对蛋白质进行改造,即在体外将蛋白质的侧链基团通过人工方法与一些化学基团,特别是具有生物相容性的大分子进行共价连接,从而改变蛋白质的性质。其主要优点是可以延长蛋白质在体内的半衰期,降低免疫原性和抗原性,另外还可以减弱蛋白酶的水解作用,增加蛋白分子的可溶性等。用于蛋白质修饰的大分子很多,常见的如聚乙二醇类,多糖类,同源蛋白质以及人工合成的多肽等。其中,聚乙二醇因其具有良好的生物相容性、反应简单、价格低廉等优点而受到较多的重视。本研究希望通过对突变型人睫状神经因子rh-CNTF(A¹⁷R⁶³15)的聚乙二醇修饰,获得低免疫原性、高稳定性的单聚PEG-rhCNTF(A¹⁷R⁶³15),改善该蛋白药物的药代动力学以及给药便利程度。本项目完成的工作和得到的结论包括以下方面:1、完成了rh-CNTF(A¹⁷R⁶³15)的重组纯化;2、选择了合适的PEG修饰剂、优化PEG修饰条件并放大验证了PEG修饰工艺和纯化工艺;3、建立了PEG修饰后纯化工艺、获得了单链PEG-rhCNTF目标产物;4、探索了单聚PEG-rhCNTF(A¹⁷R⁶³15)的初步特性;5、分析比较了rh-CNTF(A¹⁷R⁶³15)和PEG-rhCNTF(A¹⁷R⁶³15)的免疫原性及药代动力学的差异,并对其药效作用进行对比研究。以上工作为开发长效低免疫原性的PEG-rhCNTF药物奠定了基础

全文目录

英汉缩略语名词对照  6-8
中文摘要  8-10
英文摘要  10-12
论文正文:人睫状神经因子类似物rh-CNTF(A~(17)R~(63)15)的重组制备、PEG修饰和生物学特性研究  12-100
  前言  12-20
    1 研究意义与背景  12-13
    2 研究现状  13
    3 本文研究的目的  13-15
    4 研究内容与技术路线  15-17
    参考文献  17-20
  第一部分 rh-CNTF(A~(17)R~(63)15)的重组制备及分离纯化工艺研究  20-51
    1 材料  21-27
    2 方法  27-34
    3 结果  34-43
    4 讨论  43-48
    5 本章小结  48-49
    参考文献  49-51
  第二部分 rh-CNTF(A~(17)R~(63)15)的聚乙二醇(PEG)修饰及分离纯化工艺研究  51-77
    1 材料  53-54
    2 方法  54-58
    3 结果  58-68
    4 讨论  68-73
    5 本章小结  73-74
    参考文献  74-77
  第三部分 rh-CNTF(A~(17)R~(63)15)与PEG-rhCNTF(A~(17)R~(63)15)的部分药理学特性改变研究  77-100
    1 材料  79-80
    2 方法  80-84
    3 结果  84-92
    4 讨论  92-96
    5 本章小结  96-97
    参考文献  97-100
全文总结与展望  100-102
文献综述一  102-139
文献综述二  139-174
致谢  174-175
博士期间发表的论文及参与的科研课题  175

人睫状神经因子类似物rh-CNTF（A~（17）R~（63）15）的重组制备、PEG修饰和生物学特性研究

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