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稳定硫叶立德和缺电子组分的串联反应研究

作　者: 陆良秋
导　师: 肖文精
学　校: 华中师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 串联反应 硫叶立德 硝基烯烃 噁唑啉酮 稠杂环 不饱和亚胺 吡咯啉 不对称合成 轴手性诱导 不对称氢键催化
分类号: O621.25
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


本文主要介绍我们在硫叶立德化学方面的研究工作——基于硫叶立德的串联反应、机理研究及其不对称过程：(一)、在研究硝基烯烃不对称转换的过程中,我们发现了酰基硫叶立德与该缺电子组分生成(?)唑啉酮的新反应。通过仔细地优化反应条件,我们以高达83%的收率得到了4-苯基-5-苯甲酰基嗯唑啉酮。此外,我们详细地研究了该反应的底物适用范围(芳基、烷基和酯基等,15-95%yields,≥91：9 dr),并从产物(?)唑啉酮出发合成了氨基二醇、a-羟基-β-氨基酸等其它重要的有机合成中间体。最后,通过同位素(氘和碳-13)标记、核磁跟踪反应以及中间体捕获等实验,我们研究了该反应的可能机理。结果表明,该反应在布朗斯特酸/碱有序催化下,经历了一个串联的[4+1]环化/开环重排/分子内加成-关环过程。(二)、基于上述反应的机理研究,我们发现硫叶立德与硝基烯烃的反应经过了中间体异嗯唑啉氮氧化物的阶段,这一环状中间体本质上是一个1,3-偶极子,能进行[3+2]环加成反应。因此,我们从廉价、易得的水杨醛及其衍生物出发,设计并合成了一类含有丙烯酸乙酯片段的硝基烯烃,成功实现了硫叶立德与该双缺电子组分的[4+1]/[3+2]串联环加成反应。该反应的特点是：1)无需使用任何催化剂；2)合成效率高。一步操作就可以同时高效构建三个新环、四个新的化学键和五个连续的立体中心(包括一个季碳中心)。通过该串联反应,我们高化学选择性、高立体选择性地合成了一系列结构新颖的稠杂环化合物(75-99% yields,≥95：5 dr)。这些产物经过简单的合成转换即可得到具有潜在生物活性的、含有羟基、氨基和酯基等多个官能团的吡咯烷并色满类杂环化合物。(三)、在前面的研究中,我们认识到底物的电子效应对反应的化学选择性有着十分重要的影响。因此,我们通过合理地调整不饱和亚胺的结构(包括改变电子和立体效应),成功实现了形式上是[4+1]环化而本质上是串联的Michael加成/分子内氮烷基化反应。重要的是,我们以BINOL衍生的轴手性硫醚为立体控制单元,我们成功实现了该串联反应的不对称过程,高化学选择性、高对映选择性地合成了一系列手性的吡咯啉羧酸酯(83-99% yields,up to 98% ee and>95：5 dr)。这些产物通过简单的合成转化还可以方便地得到多取代的脯氨酸酯等其它有意义的功能有机分子。此外,我们还通过X-单晶衍射和二维核磁技术研究了手性硫叶立德在溶液中的构象,并据此提出了准[4+2]加成模型来解释该串联反应中立体化学的诱导原理。(四)、轴手性诱导策略在不对称的[4+1]毗咯啉环化反应取得成功之后,我们进一步将该策略应用到更具挑战性的串联反应,即硝基烯烃和硫叶立德生成手性(?)唑啉酮的不对称[4+1]环化/重排串联反应。在最优的反应条件下,该串联反应普遍以中等到好的收率生成手性(?)唑啉酮(15-71%yields),对映选择性高达96%,非对映选择性全都大于95：5。另外,我们还通过DFT计算的方法研究了这一串联反应的立体化学诱导过程(第一阶段的[4+1]环化),发现第二步的分子内氧烷基化是决定整个反应速率和立体化学的关键步骤,而之前的Michael加成很有可能是个可逆的过程。最后,我们还研究了轴手性诱导的不对称[4+1]/[3+2]串联环加成反应,并取得了一定的成功(54-95% yields,up to 75% ee and 95：5 dr)。(五)、尽管我们已经利用轴手性诱导的方法实现了酰基硫叶立德和硝基烯烃的不对称串联反应,但是多步合成所造成的操作上的复杂性(手性硫叶立德)、底物的局限性以及普遍中等的反应收率促使我们发展新的策略来更加有效地实现这些新型串联反应的不对称过程。通过筛选大量的氢键催化剂和其他反应参数,我们发现了C2对称的手性多氢键催化剂能有效地促进酰基硫叶立德和双缺电子组分的不对称[4+1]/[3+2]串联环加成(63-99% yields,up to 80% ee and95：5 dr)。值得说明的是,这种简单、廉价且容易回收的手性脲催化剂高效地控制了五个连续手性中心(包括一个季碳中心)的构建,并且通过一次简单的重结晶操作就可以得到近乎光学纯的稠杂环产物。更有意义的是,我们还通过非线性效应、在线红外、Job方法、氢键滴定、DFT计算等方法详细地研究了氢键作用机制,建立了Lewis酸/碱协同催化的模型,并在最后完整地阐述了该串联反应立体化学的产生和传递过程。(六)、在本论文的最后部分,我们还将这种氢键不对称催化策略成功应用到硫叶立德和硝基烯烃生成手性(?)唑啉酮的不对称串联反应。在最优反应条件下,该串联反应以65-96%收率和高达94%的对映选择性、>95：5的非对映选择性生成了多种手性嗯唑啉酮产物。尤其重要的是,这种策略能有意义地将底物范围拓宽到烷基和烯基取代的硝基烯烃或稳定硫叶立德。天然产物的合成是检验有机合成方法学的重要平台。基于此,我们还将这一不对称催化的串联反应成功地应用到具有重要生理活性的类天然产物(+)-epi-Cytoxazone和天然产物Valinotin A的合成。通过在线红外和氢键滴定等实验,我们初步解释了这一反应比前面提及的[4+1]/[3+2]串联环加成反应具有更好对映选择性的原因。

全文目录


摘要  5-7
Abstract  7-9
本论文主要创新点  9-14
第一章 绪论  14-34
  1.1 引言  14-16
    1.1.1 现代有机合成的意义和挑战  14-15
    1.1.2 串联反应的概念和意义  15-16
  1.2 硫叶立德参与的串联反应研究进展  16-25
    1.2.1 亚甲基硫叶立德参与的串联反应  17-19
    1.2.2 烯基硫盐参与的串联反应  19-20
    1.2.3 亚苄基硫叶立德参与的串联反应  20
    1.2.4 亚烯丙基硫叶立德参与的串联反应  20-23
    1.2.5 酰基硫叶立德参与的串联反应  23-25
  1.3 硫叶立德化学中控制手性的代表性策略  25-29
    1.3.1 手性助剂或底物诱导  25-26
    1.3.2 手性硫醚控制的不对称催化  26-27
    1.3.3 手性Lewis酸控制的不对称催化  27-28
    1.3.4 手性胺控制的不对称催化  28-29
  1.4 小结与立题思想  29-30
  1.5 参考文献  30-34
第二章 硫叶立德和硝基烯烃在Br(?)nsted酸/碱有序催化下的[4+1]环化/重排串联反应  34-63
  2.1 课题的提出——反应的发现  34-38
  2.2 结果与讨论  38-47
    2.2.1 反应条件优化  38-41
    2.2.2 底物适用范围  41-43
    2.2.3 反应机理研究  43-46
    2.2.4 一锅法反应、放大量反应和合成应用研究  46-47
  2.3 本章小结  47
  2.4 实验部分  47-61
    2.4.1 仪器、试剂及方法  47-48
    2.4.2 4,5-取代的噁唑啉酮的合成操作及表征  48-53
    2.4.3 研究反应机理的实验操作和数据  53-58
    2.4.4 一锅法反应、放大量反应和合成应用的操作及产物表征  58-61
  2.5 参考文献  61-63
第三章 硫叶立德和双缺电子组分无催化的[4+1]/[3+2]串联环加成反应  63-89
  3.1 课题的提出——试剂和反应的设计  63-66
  3.2 结果与讨论  66-72
    3.2.1 试剂的设计与合成  66-67
    3.2.2 反应条件优化  67
    3.2.3 底物适用范围  67-71
    3.2.4 产物相对构型的确定及串联反应可能的立体化学过程  71
    3.2.5 合成应用研究  71-72
  3.3 本章小结  72-73
  3.4 实验部分  73-86
    3.4.1 仪器、试剂及方法  73
    3.4.2 连有丙烯酸酯的硝基烯烃的制备及其表征  73-77
    3.4.3 [4+1]/[3+2]串联环加成反应的操作及产物表征  77-84
    3.4.4 环加成产物合成转换的操作及其表征  84-86
  3.5 参考文献  86-89
第四章 硫叶立德和不饱和亚胺串联的Michael加成/分子内氮烷基化反应  89-134
  4.1 课题的提出——试剂和反应的设计  89-91
  4.2 结果与讨论  91-97
    4.2.1 初步尝试  91-92
    4.2.2 反应条件优化  92-94
    4.2.3 底物适用范围  94-95
    4.2.4 产物绝对构型的确定及可能的立体化学起源  95-97
    4.2.5 光学纯吡咯啉羧酸酯的合成应用研究  97
  4.3 本章小结  97-98
  4.4 实验部分  98-131
    4.4.1 仪器、试剂及方法  98
    4.4.2 轴手性硫叶立德和含有酯基的不饱和亚胺的合成和表征  98-106
    4.4.3 Michael加成/分子内氮烷基化串联反应的操作及产物表征  106-114
    4.4.4 光学纯吡咯啉羧酸酯合成应用的操作及产物表征  114-117
    4.4.5 研究手性硫叶立德溶液构象的实验数据  117-131
  4.5 参考文献  131-134
第五章 轴手性诱导下硫叶立德和硝基烯烃的不对称串联反应  134-187
  5.1 课题的提出  134-137
  5.2 轴手性诱导的不对称[4+1]环化/重排串联反应的结果与讨论  137-145
    5.2.1 初步尝试  137-138
    5.2.2 反应条件优化  138-140
    5.2.3 底物适用范围  140-142
    5.2.4 绝对构型的确定  142-143
    5.2.5 DFT计算研究手性诱导原理  143-145
  5.3 轴手性诱导的不对称[4+1]/[3+2]串联环加成反应的结果与讨论  145-148
    5.3.1 反应条件优化  145-148
    5.3.2 底物适用范围  148
  5.4 本章小结  148-149
  5.5 实验部分  149-184
    5.5.1 仪器、试剂及方法  149
    5.5.2 轴手性诱导的不对称[4+1]环化/重排串联反应操作及产物表征  149-156
    5.5.3 轴手性诱导的不对称[4+1]环化/[3+2]串联环加成反应操作及产物表征  156-161
    5.5.4 DFT计算研究手性诱导原理的数据  161-184
  5.6 参考文献  184-187
第六章 多氢键催化下硫叶立德和硝基烯烃不对称的[4+1]/[3+2]串联环加成反应  187-227
  6.1 课题的提出  187-191
  6.2 结果与讨论  191-202
    6.2.1 初步尝试  191-192
    6.2.2 反应条件优化  192-199
    6.2.3 底物适用范围  199-201
    6.2.4 产物绝对构型的确定及可能的氢键作用模型  201-202
  6.3 氢键催化原理研究  202-210
    6.3.1 非线性效应实验  202-203
    6.3.2 在线红外检测反应过程  203-204
    6.3.3 Job方法确定催化剂和底物或中间体的结合比例  204-206
    6.3.4 氢键滴定实验测定催化剂和底物或中间体的结合常数  206-207
    6.3.5 通过~1H NMR实验和DFT计算修正氢键作用模型  207-209
    6.3.6 可能的氢键催化原理  209-210
  6.4 本章小结  210-211
  6.5 实验部分  211-224
    6.5.1 仪器、试剂及方法  211
    6.5.2 氢键催化的不对称[4+1]/[3+2]串联环加成反应操作及产物表征  211-218
    6.5.3 研究氢键催化原理所涉及的实验操作和数据  218-224
  6.6 参考文献  224-227
第七章 硫叶立德和硝基烯烃催化不对称地合成手性噁唑啉酮及其在(类)天然产物(+)-epi-Cytoxazone和Valinotin A合成中的应用  227-261
  7.1 课题的提出  227-231
  7.2 结果与讨论  231-240
    7.2.1 初步尝试  231-232
    7.2.2 反应条件优化  232-235
    7.2.3 底物适用范围  235-238
    7.2.4 高对映选择性的合理解释  238-240
  7.3 方法学的应用:(+)-epi-Cytoxazone和Valinotin A的合成  240-243
    7.3.1 类天然产物(+)-epi-Cytoxazone的合成  240-242
    7.3.2 天然产物Valinotin A的合成  242-243
  7.4 本章小结  243-244
  7.5 实验部分  244-259
    7.5.1 仪器、试剂及方法  244
    7.5.2 催化不对称合成手性噁唑啉酮的操作及产物表征  244-253
    7.5.3 解释高对映选择性时所涉及的实验操作和数据  253-255
    7.5.4 (+)-epi-Cytoxazone和Valinotin A的合成及其表征  255-259
  7.6 参考文献  259-261
第八章 全文总结  261-268
  8.1 硫叶立德参与的新型串联反应的发现与设计  261-264
  8.2 通过轴手性诱导和氢键不对称催化两种策略实现硫叶立德参与的不对称串联反应  264-268
附录Ⅰ:典型化合物的NMR谱图  268-285
附录Ⅱ:典型化合物的HPLC谱图  285-291
附录Ⅲ:攻读博士学位期间发表和待发表论文情况  291-293
致谢  293

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 有机化学一般性问题 > 有机化合物性质 > 化学性质、有机化学反应
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