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卡巴拉汀类似物及二聚体的不对称合成与胆碱酯酶抑制活性研究

作　者: 徐刚
导　师: 陈卫民
学　校: 暨南大学
专　业: 药物化学
关键词: 卡巴拉汀不对称合成乙酰胆碱醋酶抑制剂丁酰胆碱酯酶抑制剂
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

阿尔兹海默病(AD)是一种进行性不可逆的神经性疾病,多发于老年群体,它的特征是脑内中枢神经组织损伤,从而导致认知功能的衰退,行为异常,最终可以导致死亡。目前,AD已成为继心血管病、癌症、中风之后的老年人第四大杀手,严重危害着人类的健康。近年来,对阿尔茨海默病的病因病理及相关危险因素的研究已取得了长足的进展,许多学者从不同的角度提出了多种的假说和推断,其中有关胆碱能神经受损理论得到普遍认可,因此,临床治疗阿尔茨海默病的仍以采用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)为主。卡巴拉汀(rivastigmine)于2000年上市。它包含一个氨基甲酸酯结构,这使得它可以与酶的活性部位共价结合,能够快速、长时间地同时抑制AchE和BChE的活性。虽然人们尚不清楚胆碱酯酶抑制剂抑制AchE/BChE治疗AD的最佳比值是多少,但研究显示能同时抑制AchE与BuChE的药物往往会取得更好的治疗效果。本文以卡巴拉汀为模板化合物,设计合成新型衍生物：一是将卡巴拉汀结构中的二甲氨基团用氮杂环取代合成系列卡巴拉汀类似物；二是用一个短链的烷烃作连接,合成系列卡巴拉汀二聚体。在本实验室已有一条卡巴拉汀不对称合成路线的基础上,本文以间羟基苯甲醛或对羟基苯甲醛为起始原料,以R型或S型叔丁基亚磺酰氨为手性引发剂,经不对称路线,设计、合成了十二个未见文献报道的卡巴拉汀类似物及一个二聚体终产物,其结构通过IR、1HNMR、13C NMR和HR-MS确认。产物的ee值采用手性柱经HPLC测定可达80%以上。其它卡巴拉汀二聚体的研究工作仍在进行中。化合物的活性检测采用Ellman法,用S-卡巴拉汀作对照,结果表明新合成的化合物都有较好的乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶抑制活性,一些化合物的抑制活性甚至比卡巴拉汀更好,有进一步研究的价值。比较对酶的选择性发现,多数新合成的化合物对乙酰胆碱酯酶选择性都低于卡巴拉汀,有些甚至显示专一的丁酰胆碱酯酶抑制活性,可能在开发治疗重度AD药物具有进一步研究的价值。

全文目录

英文缩写  4-5
摘要  5-6
Abstract  6-9
第一章前言  9-30
  1.1 概述  9
  1.2 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物结构及其结构修饰研究进展  9-27
  1.3 卡巴拉汀的作用机理及临床应用简介  27-28
  1.4 本文研究内容  28-30
第二章目标化合物及合成路线设计  30-36
  2.1 目标化合物的设计  30-32
  2.2 目标化合物的合成  32-36
第三章结果与讨论  36-44
  3.1 目标化合物的合成  36
  3.2 合成路线的优化  36-41
  3.3 最终产物的结构鉴定  41-42
  3.4 活性测试结果与构效关系讨论  42-44
第四章实验部分  44-70
  4.1 实验仪器与试剂  44-46
  4.2 化合物的合成与结构表征  46-69
  4.3 Ellman法检测化合物胆碱酯酶抑制活性  69-70
第五章总结与展望  70-71
  5.1 总结  70
  5.2 展望  70-71
参考文献  71-83
附录-图谱  83-146
致谢  146-147
已发表论文  147

卡巴拉汀类似物及二聚体的不对称合成与胆碱酯酶抑制活性研究

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