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阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎优化策略的临床研究

作　者: 吕卉
导　师: 马立宪
学　校: 山东大学
专　业: 内科学
关键词: 阿德福韦酯慢性肝炎，乙型治疗乙肝表面抗原乙型肝炎病毒
分类号: R512.62
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

研究背景和目的据估计目前全世界仍至少有3.5亿人为慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者。在亚洲人群慢性感染的发生率较高,其中中国的慢性感染者约1亿。慢性乙型肝炎(CHB)是一种进展性疾病,可发展为肝硬化和肝细胞癌,严重危害生命健康。慢性乙型肝炎治疗的目标是长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。近年来慢性乙型肝炎的抗病毒治疗不断进展,从普通干扰素到聚乙二醇化干扰素,以及多种核苷(酸)类似物的相继问世,治疗策略得到不断改进和发展。然而,慢性乙型肝炎的疗效仍然不尽人意,如何更好发挥现有药物的作用,提高疗效并减少耐药是目前慢性乙肝临床研究的热点及难点之一。阿德福韦酯是一种核苷酸类似物,与拉米夫定和替比夫定相比耐药率低,但对HBV抑制力较弱。据报道,阿德福韦酯治疗乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性中国慢性乙肝患者5年HBV DNA较基线下降5.5 log10 copies/ml, ALT复常、HBeAg转阴和HBeAg血清转化率分别为79%,50%和29%,15%的患者发生了阿德福韦酯相关的耐药变异。研究还提示疗效随基线ALT水平的升高而提高。这些数据提示我们阿德福韦酯的治疗需要且可以优化。近年来根据基线特征和治疗过程中血清乙型肝炎病毒DNA (HBVDNA)的变化预测疗效的研究在聚乙二醇干扰素和核苷类似物治疗(NAs)中被陆续报道。但这些因素对于阿德福韦酯长期疗效的研究尚未见报道。本研究的目的是评估患者基线特征和治疗过程中血清标志物如HBeAg、乙肝病毒表面抗原(HBsAg)与HBV DNA的早期变化对于长期阿德福韦酯治疗应答的预测作用,以筛选出阿德福韦酯的最佳治疗人群并根据治疗的早期应答及时调整治疗方案以优化治疗策略。材料和方法病人来源为两部分,第一部分为48例HBeAg慢性乙肝患者,给予阿德福韦酯(葛兰素史克提供)治疗并随访5年。所有患者在4周、12周、24周、52周,1年后每12-16周进行随访；第二部分为48例HBeAg阴性慢乙肝患者,给予阿德福韦酯(葛兰素史克提供)治疗并随访2年,于治疗的13、26、52和104周进行随访。随访时检测血清生化指标、血清病毒载量(罗氏COBAS Amplicore PCR方法,HBV检测下限300copies/ml)和HBV标志物(微粒子酶免疫法,美国ABBOTT试剂)。HBeAg阳性患者在基线检测HBV基因型,两组患者在基线和发生HBV病毒学突破时通过基因测序法进行HBV DNA多聚酶基因耐药分析；HBsAg定量采用稀释法对既往随访留取的血清进行回顾性统一检测(Achetact, ABBOTT原装稀释液)。通过SAS软件对结果进行统计分析,评估基线因素及治疗早期血清学及病毒学变化对治疗后病毒学应答、HBeAg转阴与血清转换率的预测作用。结果1.基线人口学特征、临床和实验室数据所有HBeAg阳性患者均为HBV基因C型。85%为男性,平均年龄31.7岁,ALT216.3±169.7IU/l,基线HBV DNA 8.5±0.8 log10copies/ml; HBeAg阴性患者84.1%为男性,平均年龄35.2岁,ALT 143.24IU/l,基线HBV DNA 6.571og10copies/ml。2.病毒学、血清学和生化学应答HBeAg阳性患者5年末病毒学应答率、HBeAg消失和HBeAg血清转换率、ALT复常率分别为66.0%、59.6%、23.4%和70.2%,4例出现病毒学突破；HBeAg阴性患者2年病毒学应答率为77.27%,ALT复常率88.64%。1例于104周出现病毒学突破。3.基线参数与治疗应答的关系HBeAg阳性患者中,基线ALT≥5×ULN的患者更容易发生HBeAg血清转换、HBeAg消失和病毒学应答(P均<0.05),而在HBeAg<800s/co或HBsAg<5000IU/ml的患者HBeAg消失率更高,88.9%基线HBeAg<800 s/co患者HBV DNA消失。基线HBV DNA较低者更趋于发生病毒学应答；基线HBV DNA<9log10copies/ml且ALT≥3×ULN患者HBeAg血清学转换率明显高于其他患者(40.9% vs.8.7%,p=0.012)。HBeAg阴性患者中,HBV DNA≤71og10copies/ml的患者104周病毒学应答率高于HBV DNA>71ogiocopies/ml的患者,而基线ALT与治疗应答无明显相关性,发生病毒学应答者基线HBsAg较低,但与无应答者相比无统计学差异。治疗早期HBV DNA的动态变化与长期疗效相关。在HBeAg阳性患者治疗4周病毒载量下降≥3 log10copies/ml和52周病毒载量低于检测线的患者病毒学应答及HBeAg转阴率高,而12周病毒载量下降≥4 log10copies/ml者HBeAg转阴率较高。24周病毒水平低于4 log10copies/ml的患者病毒学应答及HBeAg血清转阴及转换率均明显高于病毒载量高于4 log,ocopies/ml的患者。HBeAg阴性患者26周病毒载量低于4 log10copies/ml或低于检测线、52周HBV DNA低于检测线均可预测较好的疗效。52周HBV DNA低于300copies/ml的患者对104周病毒学应答的阳性预测值最高,而26周HBV DNA低于4log10copies/ml阴性预测价值较大。26周病毒载量低于4 log10copies/ml或300copies/ml在阳性与阴性预测方面作用相似,而达到前者条件的病人数量较多。治疗中血清HBeAg水平随治疗时间延长而逐步下降,治疗结束时28例发生HBeAg转阴,其中11例发生HBeAg转换。HBeAg未转阴者HBeAg平均值较基线下降1.22log1os/co。治疗24周HBeAg低于25s/co者其病毒学应答率、HBeAg血清转换率较高(分别为91.67% vs 53.33%,P=0.006：41.67% vs 6.7%,P=0.014)。HBsAg在HBeAg阳性患者治疗中的下降幅度主要取决于HBsAg的基线水平,与治疗应答关系不明显：HBeAg阴性慢乙肝治疗2年HBsAg未见下降。结论1.阿德福韦酯可用于HBeAg阳性,基线ALT≥5×ULN的患者及ALT≥3×ULN且HBV DNA<109copies/ml的患者,较低的HBeAg(<800s/co)或HBsAg(<5000IU/ml)可以作为参考指标；对HBeAg阴性的患者HBVDNA<107copies/ml是选择应用阿德福韦酯的主要指征。2.治疗24或26周患者的HBV DNA水平<104 copies/ml或HBeAg阳性患者治疗2.4周HBeAg低于25s/co则建议继续治疗,这些患者在5年或更长时间内将会获得较好的疗效。对HBV DNA≥104 copies/ml的患者或HBeAg超过25s/co的HBeAg阳性患者,对治疗方案进行适当调整可能会提高远期疗效。3. HBsAg在ADV治疗HBeAg阳性患者过程中的下降幅度主要取决于基线HBsAg水平,而与治疗应答可能无关；HBsAg在HBeAg阴性患者中治疗2年并无下降,不能预测病毒学应答。

全文目录

摘要  6-10
Abstract  10-15
符号说明  15-16
第一部分阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型优化策略的临床研究  16-46
  前言  16-18
  材料和方法  18-20
  结果  20-28
  讨论  28-35
  结论  35-36
  参考文献  36-46
第二部分阿德福韦酯治疗HBeA阴性慢性乙型肝炎优化策略的临床研究  46-66
  前言  46-48
  材料和方法  48-50
  结果  50-54
  讨论  54-58
  结论  58-59
  参考文献  59-66
致谢  66-68
攻读博士期间发表的论文  68-69
学位论文评阅及答辩情况表  69-72
英文文章1  72-94
英文文章2  94-106

阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎优化策略的临床研究

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