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低浓度吗啡抗帕金森病分子机制的研究

作　者: 陈妍
导　师: 白洁
学　校: 昆明理工大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 帕金森病 1-甲基-4苯基吡啶离子 吗啡 硫氧还蛋白 细胞周期素D1 细胞周期素依赖性蛋白激酶5 蛋白激酶B 糖原合酶激酶3β
分类号: R742.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


帕金森病(Parkinson Disease, PD)是一种常见的神经退行性疾病。它的主要临床表现为肌肉强直、运动减少、震颤,病理特征为纹状体黑质多巴胺能神经元的死亡,导致多巴胺分泌的减少,从而引起PD患者出现一系列的运动功能障碍。目前治疗帕金森病的药物只是以替代现象为主,并不能停止或缓解多巴胺能神经元减少。因此,对多巴胺能神经元的保护成为治疗帕金森病的主要环节,开发保护神经元的新药物将可以作为帕金森病治疗策略。PD的发病机制,不仅受遗传因素决定,还受到环境因素影响。所以,家族遗传史、生活方式、食物摄入量等与帕金森病的发生有关。帕金森病的分子机制有自由基学说、神经元凋亡、内质网应激等。吗啡于十九世纪初分离纯化得到,是一种具有强烈镇痛作用的化合物。吗啡对人体的作用与阿片受体有关。在动物和人体组织或体液中吗啡是来源于饮食,还存在有内源性吗啡,而人类的额叶皮质就会合成鸦片活性肽,人的其他细胞也产生并释放内源性吗啡生物碱。最近,有研究表明,吗啡不仅具有镇痛作用,还具有保护神经元作用。吗啡是d-鸦片受体的激活剂,产生一系列应激反应。当高浓度的吗啡作用神经元时,可以诱导神经元凋亡。相反,低浓度的吗啡却可以保护神经元。目前,阿朴吗啡是临床上用于治疗帕金森病的一种常见药物。这证明吗啡和帕金森病有关。然而吗啡神经保护作用的分子机制还不是很明确。1-甲基-4苯基吡啶离子(1-Methyl-4-phenylpyridinium ion, MPP+),是1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)的代谢产物,可以用来构建PD的细胞模型。有研究表明MPP+可以诱导细胞凋亡,并减少Trx/CyclinDl/Cdk5的表达。我们使用MPP+处理PC12细胞构建帕金森病细胞模型来研究吗啡对细胞的保护机制。实验证明,低浓度的吗啡可以促进细胞增殖,吗啡也可以保护PC12细胞免受MPP+引起的细胞凋亡。吗啡诱导Trx/CyclinDl/Cdk5的表达,减少了MPP+导致神经元凋亡。吗啡的作用还可以激活Akt活性,抑制GSK38活性,从而保护细胞免于凋亡。Akt的抑制剂LY294002可以阻断吗啡的这种保护作用。这些结果表明,吗啡可以保护细胞免受MPP+引起的细胞凋亡,而这种保护作用是通过PI3K/Akt/GSK36信号通路实现的。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-8
目录  8-10
插图和附表清单  10-11
缩略语索引  11-14
第一章 绪论  14-35
  1.1 帕金森病  14-24
    1.1.1 帕金森病简介  14
    1.1.2 帕金森病的临床表现  14-16
    1.1.3 帕金森病的相关因素  16-17
    1.1.4 帕金森病相关基因  17-20
    1.1.5 帕金森病的研究模型  20-21
    1.1.6 帕金森病分子机制  21-23
    1.1.7 帕金森病治疗  23-24
  1.2 吗啡  24-26
  1.3 硫氧还蛋白(Trx)与神经退行性疾病  26-29
    1.3.1 硫氧还蛋白与硫氧还蛋白系统  26-28
    1.3.2 硫氧还蛋白系统与神经退行性疾病  28-29
  1.4 细胞周期素CyclinD1与神经退行性疾病  29-31
    1.4.1 CyclinD1简介  29-30
    1.4.2 CyclinD1与神经退行性疾病  30-31
  1.5 Cdk5与神经退行性疾病  31-32
    1.5.1 Cdk5简介  31
    1.5.2 Cdk5与帕金森病  31-32
  1.6 蛋白免疫印迹Western Blot技术原理  32-33
  1.7 本论文研究的目的和意义及研究策略  33-35
    1.7.1 本论文研究的目的和意义  33-34
    1.7.2 本论文研究策略  34-35
第二章 低浓度吗啡对MPP~+引起细胞凋亡的保护作用  35-52
  2.1 引言  35-36
  2.2 实验技术路线  36-37
  2.3 材料和方法  37-46
    2.3.1 材料  37-41
    2.3.2 实验方法  41-46
  2.4 实验结果  46-50
    2.4.1 吗啡促进PC12细胞增殖的最佳浓度  46
    2.4.2 吗啡可以保护细胞免受MPP~+引起的细胞凋亡  46-47
    2.4.3 Trx表达量检测实验  47-48
    2.4.4 CyclinD1表达量检测实验  48-49
    2.4.5 Cdk5表达量检测实验  49-50
  2.5 分析和讨论  50-52
第三章 吗啡诱导Trx/CyclinD1/Cdk5信号转导途径及其保护细胞免受MPP~+损伤分子机理  52-71
  3.1 前言  52-54
  3.2 实验技术路线  54-55
  3.3 材料和方法  55-63
    3.3.1 实验材料  55-58
    3.3.2 实验方法  58-63
  3.4 实验结果  63-69
    3.4.1 吗啡抑制MPP~+诱导的p-Akt下降  63-64
    3.4.2 吗啡抑制MPP~+诱导的p-GSK3β的下降  64-65
    3.4.3 Akt抑制剂LY294002阻断了吗啡对保护细胞的保护作用  65-66
    3.4.4 加入Akt抑制剂LY294002后Trx表达量检测实验  66-67
    3.4.5 加入Akt抑制剂LY294002后CyclinD1表达量检测实验  67-68
    3.4.6 加入Akt抑制剂LY294002后Cdk5表达量检测实验  68-69
  3.5 分析和讨论  69-71
第四章 结论  71-73
  4.1 低浓度吗啡促进PC12细胞增殖的最佳浓度  71
  4.2 低浓度吗啡可以保护细胞免受MPP~+引起的细胞凋亡  71
  4.3 吗啡诱导Trx/CyclinD1/Cdk5表达  71
  4.4 吗啡恢复MPP~+所致的Trx/CyclinD1/Cdk5下降  71-72
  4.5 吗啡可以激活Akt保护细胞免受细胞凋亡  72-73
致谢  73-74
参考文献  74-81
附录A  81

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中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 神经病学 > 脑部疾病 > 震颤麻痹综合征
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