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光学活性间尼索地平的制备及分析

作　者: 李坤
导　师: 杜玉民
学　校: 河北医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 间尼索地平二氢吡啶对映体手性拆分高效液相色谱
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
下　载: 101次
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内容摘要

钙离子拮抗剂类降压药由于自身的优势一直为高血压治疗的一线用药,在心脑血管病预防和治疗方面日益受到人们的重视。间尼索地平为我教研室自主研制的开发中的国家一类新药,与尼索地平相比,光稳定性增加,且具有较高的血管选择性,有望成为治疗高血压等心脑血管疾病的新药。目的:建立1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶羧酸单甲酯对映体(简称:单甲酯)的手性拆分方法,制得光学纯(S)-(+)-单甲酯和(R)-(-)-单甲酯;合成具有光学活性的间尼索地平[英文名: (R)-(-)-m-nisoldipine and (S)-(+)-m-nisoldipine](化学名称:1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶羧酸甲基异丁基酯)。建立单甲酯和间尼索地平对映体的高效液相色谱拆分方法和质量分析方法,为间尼索地平对映体的药代动力学研究奠定基础。方法:建立了1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶羧酸单甲酯的改良制备方法,由1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶羧酸二甲酯在溴化四丁基铵催化下,经过碱性水解制得,产品总收率63%。建立了单甲酯的化学拆分法,优化了反应条件:以金鸡纳碱奎尼丁和辛可尼丁为手性拆分剂,反应温度:85℃,反应溶剂:二甲基甲酰胺(DMF),结晶溶剂:DMF/H2O(3/2 v/v),结晶温度:20~25℃,0.5N NaOH碱化单体酸·生物碱盐结晶,制得(S)-(+)-单甲酯和(R)-(-)-单甲酯。

全文目录

中文摘要  4-6
英文摘要  6-9
研究论文光学纯间尼索地平的制备及分析  9-66
  引言  9-20
  第一部分 1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸单甲酯的制备  20-28
    前言  20-22
    材料与方法  22-24
    结果  24-25
    讨论  25-26
    附图  26-27
    参考文献  27-28
  第二部分光学活性间尼索地平的制备  28-46
    前言  28-29
    材料与方法  29-33
    结果  33-34
    讨论  34-37
    附图  37-45
    参考文献  45-46
  第三部分高效液相色谱拆分1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸单甲酯对映体  46-57
    前言  46
    材料与方法  46-47
    结果  47-49
    讨论  49-51
    附图  51-55
    附表  55-56
    参考文献  56-57
  第四部分高效液相色谱法拆分间尼索地平对映体  57-65
    前言  57-58
    材料与方法  58
    结果  58-60
    讨论  60-61
    附图  61-63
    附表  63-64
    参考文献  64-65
  结论  65-66
综述一羧酸类药物的手性拆分  66-84
综述二软药设计在新药开发中的应用  84-91
致谢  91-92
个人简历  92-93

光学活性间尼索地平的制备及分析

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