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甘氨酸席夫碱Ni（Ⅱ）复合物法不对称合成α-氨基酸

作　者: 秦为民
导　师: 周华；曹飞
学　校: 南京工业大学
专　业: 发酵工程
关键词: 甘氨酸 席夫碱 非蛋白α-氨基酸 不对称合成 亲电烷基化 Aldol
分类号: TQ922
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要


α-氨基酸具有重要的生物学功能,是构成蛋白质的结构单元,并展现出多种生理学药学活性。目前,光学活性的α-氨基酸成为研究的热点,逐渐成为重要的有机合成中间体和许多手性药物的合成原料。α-氨基酸的不对称合成中,甘氨酸等当体途径‘Glycine Equivalent Approach’是一种重要的方法。本论文采用的甘氨酸席夫碱Ni(II)复合物法就是其中之一。通过甘氨酸席夫碱Ni(II)复合物(BPB-Ni-GLY)的亲电烷基化和Aldol 反应,合成了多种特殊结构的非蛋白α-氨基酸以及β-羟基-α-氨基酸,e.e.值为91~99%。首先对BPB-Ni-GLY 的合成进行了简单的工艺研究。以手性脯氨酸为原料合成N-苄基脯氨酸(BP),实验发现以异丙醇为溶剂,反应物配比脯氨酸: 苄基氯=1: 1.5 时产率为88~94%。BP 经SOCl2 活化后与2-氨基二苯甲酮(OAB)反应合成2-[N-(N’-苄基)-脯氨酰]-氨基-二苯甲酮(BPB),实验选用CH2Cl2 为溶剂,SOCl2为羧基活化剂,当反应物配比BP: OAB=1:1,反应温度为25 °C 时,反应产率为71~75%。BPB 再与NiCl2,甘氨酸反应生成BPB-Ni-GLY,产率为90~95%。BPB-Ni-GLY 与甲醛,糠醛发生Aldol 反应,合成新的Ni(II)复合物。水解丝氨酸席夫碱Ni(II)复合物(BPB-Ni-SER),分离得到光学纯的丝氨酸,产率大于65%,e.e.值均大于98%,同时对手性辅基BPB 进行了回收,回收率为65~80%。BPB-Ni-GLY 与1-溴丁烷,1-溴辛烷,1-溴十二烷,苄基溴,苯乙基溴,1-溴丙烯,4-氯苄基氯,3,4-亚甲-二氧基苄基溴发生亲核取代反应,生成新的Ni(II)复合物,复合物水解后分离得到多种光学纯的α-氨基酸,产率为50~90%,e.e.值大于91%,BPB 回收率为60~71%。本论文工作合成了26 个化合物,其中包括4 个新化合物。利用IR、MS、1H NMR 和X-射线单晶衍射方法对BPB-Ni-GLY、BPB-Ni-SER、其余Ni(II)复合物、水解分离得到的α-氨基酸进行了的结构鉴定和分析。首次利用二维H-H NOESY核磁共振方法分析BPB-Ni-GLY 的分子结构,为后续的研究提供了可靠的依据。

全文目录


摘要  4-5
ABSTRACT  5-7
缩写与符号  7-13
第一章 前言  13-35
  1.1 α-氨基酸的不对称合成方法  13-17
    1.1.1 经典的酶转化法  13-14
    1.1.2 α-氢对映选择性引入方法  14-15
    1.1.3 不对称Strecker 反应  15-16
    1.1.4 不对称亲电和亲核氨基化反应  16
    1.1.5 不对称亲电和亲核烷基化反应  16-17
  1.2 经典的甘氨酸等当体方法  17-21
    1.2.1 U. Schollkopf 法—从氨基酸模块开始的合成  17-18
    1.2.2 D. Seebach 法—“手性中心自我再生”原理的成功应用  18-19
    1.2.3 Y. N. Belokon 法—含甘氨酸席夫碱的金属配位化合物  19
    1.2.4 W. Oppolzer 法—方便回收的天然手性源辅基  19
    1.2.5 R. M. Williams 法—典型的环系模板  19-20
    1.2.6 D. A. Evans 法—一种广泛应用的手性辅基  20-21
  1.3 Y. N. Belokon 法—甘氨酸席夫碱金属配位化合物  21-25
    1.3.1 Ni(II)复合物的亲核烷基化反应  22-23
    1.3.2 Ni(II)复合物的Michael 加成反应  23
    1.3.3 Ni(II)复合物与醛的Aodol 反应  23-24
    1.3.4 手性辅基参与的Retroracemisation 反应  24-25
  1.4 本论文研究意义及研究内容  25-27
    1.4.1 研究意义  25-26
    1.4.2 研究内容  26-27
  1.5 参考文献  27-35
第二章 甘氨酸席夫碱 Ni(II)复合物的合成  35-53
  2.1 (S)-N-苄基脯氨酸和(R)-N-苄基脯氨酸的合成  35-36
    2.1.1 合成路线  35
    2.1.2 溶剂选择  35-36
    2.1.3 反应物配比的选择  36
    2.1.4 BP 常量及大量制备  36
  2.2 (S)-和(R)-2-[N-(N’-苄基)-脯氨酰]-氨基-二苯甲酮的合成  36-40
    2.2.1 合成路线  37
    2.2.2 溶剂选择  37
    2.2.3 羧基活化试剂选择  37-39
    2.2.4 反应物配比选择  39
    2.2.5 温度条件改进  39-40
  2.3 (S)-BPB-Ni-GLY 和(R)-BPB-Ni-GLY 的合成  40-48
    2.3.1 合成路线  41
    2.3.2 产物NMR 谱图分析  41-45
    2.3.3 X-射线单晶衍射分析  45-48
  2.4 实验部分  48-50
    2.4.1 仪器和试剂  48
    2.4.2 (S)-BP 和(R)-BP 的合成  48-49
    2.4.3 (S)-BPB 和(R)-BPB 的合成  49
    2.4.4 (S)-BPB-Ni-GLY 和(R)-BPB-Ni-GLY 的合成  49-50
  2.5 参考文献  50-53
第三章 甘氨酸席夫碱 Ni(II)复合物与醛的 Aodol 反应  53-64
  3.1 BPB-Ni-GLY 与甲醛的反应  53-60
    3.1.1 丝氨酸席夫碱Ni(II)复合物(BPB-Ni-SER)的合成  53-54
    3.1.2 产物的NMR 分析  54-56
    3.1.3 丝氨酸席夫碱Ni(II)复合物的X-射线单晶衍射分析  56-59
    3.1.4 (R,S)-和(S,R)-BPB-Ni-SER 的水解及丝氨酸的分离  59-60
  3.2 甘氨酸席夫碱Ni(II)复合物与糠醛的反应  60
    3.2.1 合成路线  60
    3.2.2 反应过程讨论  60
  3.3 实验部分  60-62
    3.3.1 仪器和试剂  60-61
    3.3.2 (R,S)-和(S,R)-BPB-Ni-SER 的合成  61
    3.3.3 (R,S)-和(S,R)-BPB-Ni-SER 的水解及L-和D-丝氨酸的分离  61-62
    3.3.4 L-和D-丝氨酸光学纯度测定  62
  3.4 参考文献  62-64
第四章 甘氨酸席夫碱 Ni(II)复合物与卤代烃的反应  64-75
  4.1 甘氨酸席夫碱Ni(II)复合物与卤代烃的反应  64-68
    4.1.1 合成路线  64
    4.1.2 溶剂和碱的选择  64-65
    4.1.3 反应物配比选择  65
    4.1.4 时间对反应进程的影响  65-66
    4.1.5 产物NMR 谱图分析  66
    4.1.6 反应机理讨论  66-68
  4.2 复合物的水解及氨基酸的分离与纯化  68-69
    4.2.1 复合物水解  68
    4.2.2 离子交换法分离氨基酸  68-69
  4.3 实验部分  69-74
    4.3.1 实验仪器及试剂  69
    4.3.2 试剂制备及纯化  69
    4.3.3 复合物与卤代烃的反应  69-71
    4.3.4 复合物水解,氨基酸分离及光学纯度的测定  71-74
  4.4 参考文献  74-75
第五章 结论与展望  75-77
  5.1 结论  75-76
  5.2 展望  76-77
附录1:(S)-BPB-Ni-GLY 复合物单晶数据  77-81
附录2:(S)-BPB-Ni-(R)-SER 复合物单晶数据  81-84
附录3:(R)-BPB-Ni-(S)-SER 复合物单晶数据  84-88
附录4:复合物的NMR 谱图  88-95
论文发表  95-96
致谢  96

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 其他化学工业 > 发酵工业 > 发酵法制氨基酸
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