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甲氧胺盐酸盐的合成工艺研究

作　者: 崔立君
导　师: 付德才
学　校: 河北科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 甲氧胺盐酸盐合成工艺顺式-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐医药中间体
分类号: TQ226
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

甲氧胺盐酸盐是一种重要的医药和化工中间体,主要应用于头孢呋辛和苯氧菌酯的生产。头孢呋辛属于头孢菌素类抗生素,因其具有抗菌谱广,对β-内酰胺酶稳定等特点而被广泛应用。苯氧菌酯为甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂中的优良品种,有着高效的杀菌活性和高度的选择性。随着头孢呋辛和苯氧菌酯近年来产量的不断增加,国际市场对甲氧胺盐酸盐的需求量也逐步增加。但是我国的甲氧胺盐酸盐生产普遍存在工艺落后,三废严重,产品成本高等问题。因此,对甲氧胺盐酸盐合成工艺的开发研究具有重要意义。本课题通过诸多合成路线的比较,选择适合的路线进行探索实验,确定了一条工业化生产路线。通过查阅文献并进行探索实验制定了改进方案,用正交试验优化了工艺条件。确定了以降低成本,简化操作,提高收率,节能环保为目标的合成路线：以盐酸羟胺和乙酸乙酯为起始原料经过硫酸二甲酯甲基化、酸性水解而得到甲氧胺盐酸盐的合成工艺。找出了甲基化步骤的适宜条件为：盐酸羟胺与硫酸二甲酯的摩尔比为1：1.05,甲基化的pH值为10。硫酸水解时间为6小时,温度80℃。盐酸羟胺与硫酸的摩尔比为1：0.5,并且在硫酸水解过程回收了醋酸,减少了硫酸的用量,有效减少了无机盐,提高了反应收率,总收率达到了78%,纯度(HPLC)为98%以上。并应用1H-NMR对所合成的产品进行了表征,确定了甲氧胺盐酸盐的结构并测定了熔点。在探索每一步的最佳工艺条件基础上,对这些条件进行整合,进行了连续五批的稳定性实验,结果证明工艺条件重现性好,易于控制,平均收率达到78%,甲氧胺盐酸盐的质量含量达98%(HPLC),研究结果表明：所确定的工艺条件对生产甲氧胺盐酸盐具有重要指导意义。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-9
第1章绪论  9-25
  1.1 概述  9
  1.2 头孢菌素类抗生素药物简介  9-15
    1.2.1 头孢菌素类抗生素药物的发展  9-10
    1.2.2 头孢菌素类抗生素药物的临床应用  10-12
    1.2.3 头孢菌素类抗生素药物的构效关系  12-13
    1.2.4 头孢菌素及其中间体的现况  13-15
  1.3 头孢呋辛  15-17
    1.3.1 头孢呋辛简介  15
    1.3.2 头孢呋辛的临床应用  15-16
    1.3.3 头孢呋辛的国内外现状  16
    1.3.4 文献报道的头孢呋辛的合成路线  16-17
  1.4 呋喃铵盐  17-21
    1.4.1 呋喃铵盐简介  17-18
    1.4.2 文献报道的呋喃铵盐的合成路线  18-21
  1.5 苯氧菌酯  21-22
  1.6 甲氧胺盐酸盐  22-24
    1.6.1 甲氧胺盐酸盐产品简介  22-23
    1.6.2 甲氧胺盐酸盐的用途  23
    1.6.3 甲氧胺盐酸盐的国内外生产现状  23-24
  1.7 本章小结  24-25
第2章合成路线的确定  25-31
  2.1 选题目的  25
  2.2 文献报道的甲氧胺盐酸盐的合成路线  25-28
  2.3 甲氧胺盐酸盐的合成路线的确定  28-29
  2.4 本章小结  29-31
第3章实验部分  31-36
  3.1 主要药品及仪器  31-32
  3.2 实验具体操作过程  32-33
    3.2.1 乙酰羟胺的制备  32
    3.2.2 硫酸二甲酯甲基化  32
    3.2.3 硫酸水解  32-33
    3.2.4 甲氧胺成盐  33
  3.3 甲氧胺盐酸盐性质的表征  33-35
    3.3.1 熔点的测定  33
    3.3.2 含量的测定  33-35
    3.3.3 外光谱(IR)的分析  35
    3.3.4 核磁共振波谱(1H-NMR)的分析  35
    3.3.5 结论  35
  3.4 本章小结  35-36
第4章结果与讨论  36-42
  4.1 影响反应的因素  36-38
    4.1.1 硫酸二甲酯甲基化  36-37
    4.1.2 硫酸水解  37-38
  4.2 甲氧胺盐酸盐稳定实验  38-40
    4.2.1 酰羟胺的制备  39
    4.2.2 硫酸二甲酯甲基化  39
    4.2.3 硫酸水解  39-40
    4.2.4 甲氧胺成盐  40
  4.3 本章小结  40-42
结论  42-44
附录  44-46
参考文献  46-49
致谢  49-50
个人简历  50

甲氧胺盐酸盐的合成工艺研究

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