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目的我国是国际范围内使用有机磷农药最多的国家,同时在现代化学战和恐怖袭击中,使用最多、毒性最强、杀伤力最大的是有机磷类神经毒剂。而胆碱酯酶抑制剂（ChEI）类神经毒剂致死的三大原因是呼吸衰竭、循环衰竭和脑功能紊乱。其中,呼吸衰竭和脑功能紊乱可用人工呼吸及苯二氮卓类药物有效控制。但中毒后出现的循环衰竭是一种恶性循环衰竭,此时血压对升压药失去有效反应,同时还伴有重度的房室传导阻滞、Q-T间期延长、尖端扭转型室速等恶性心律失常,可导致病情恶化和猝死,因而成为临床救治失败的主要原因之一。目前,临床上最常用的ChEI中毒救治药物是M受体拮抗剂--阿托品,但阿托品仅具有抗M受体作用,而无抗N受体作用。在有机磷中毒患者的临床使用中,阿托品的救治剂量较难掌握,易出现阿托品中毒,因此治疗效果欠佳。而宾赛克嗪是一种兼具拮抗M受体和N受体作用的新型抗毒药物,前期研究发现,它能同时拮抗胆碱M受体和N受体,对ChEI中毒导致的循环衰竭立即用药,取得了满意的治疗效果,有效提高了中毒动物的存活率。临床上ChEI中毒时,情况往往十分复杂,常错过了最佳的抢救时机,使全身多系统产生M样和N样中毒症状,并发多脏器功能障碍（MODS）甚至多器官衰竭（MOF）;而在ChEI严重中毒后,循环衰竭和呼吸衰竭这两种严重的致死因素常常并存,并相互加重,增加了死亡率和抢救难度。本研究模拟临床上ChEI中毒后发生循环衰竭、恶性心律失常的情况下,观察宾赛克嗪对其救治作用,为临床救治提供理论依据。方法实验1、7只杂种雄性犬,以戊巴比妥钠麻醉后,行人工正压呼吸。分离暴露左右股动脉及一侧股静脉,分别将导管置入左心室、股动脉及股静脉,通过八导电生理记录仪,连续记录心功能及动脉压变化。再用梭曼累积染毒,方法为每次肌肉注射1/3 LD梭曼（1LD=10μg/kg）,每10 min追加1次。以平均动脉血压降至45 mmHg为标准,以PaO2＜60 mmHg,PaCO2＞50 mmHg,SO2＜90%为呼吸衰竭标准,循环衰竭维持约2-5 h后用宾赛克嗪0.1 mg/kg静脉注射进行抢救。实验2、21只Wistar♂大鼠,体重300±30g。随机分为3组:即VX染毒后采用宾赛克嗪1mg/kg（A组）、2mg/kg（B组）和阿托品2mg/kg（C组）肌肉注射救治组,每组7只。以3%戊巴比妥钠腹腔麻醉。气管插管连接小动物呼吸机。分离颈总动脉,将导管置入左心室,通过八导电生理记录仪记录心功能。分离一侧股动脉,将导管导入记录动脉血压变化。采用维埃克斯（VX）累积染毒,方法为先给予肌肉注射1 LDVX（LD=30μg/kg）,再依次给予1/2 LDVX,每10min追加1次,以平均动脉血压降至60mmHg为标准开始抢救;动物达到循环衰竭标准1min,出现典型的恶性心律失常后开始救治,分别用宾赛克嗪1mg/kg、2mg/kg、阿托品2mg/kg一次性肌肉注射给药。救治后观察30min。结果1、在呼吸机正压通气情况下,梭曼累积染毒（2LD左右）约1 h时,犬出现呼吸衰竭。PaO2和SaO2显著降低（P＜0.01）,PaCO2显著升高（P＜0.01）。平均染毒（4LD左右）约2 h时,MAP低于45 mmHg,达到了循环衰竭标准。其后,由于停止给予梭曼,动物的各呼吸指标都有恢复的趋势,但PaCO2、PaCO2和SaO2仍反映动物处于呼吸衰竭状态。循环衰竭后犬的心率和血压在衰竭水平上维持一个相对稳定的状态。在犬发生循环衰竭后2-3 h,心脏的血流动力学发生了显著改变。心率由染毒前的170±19次/min降低到染毒后5h时的22±6次/min（n=4-7）。同时100%出现房室传导阻滞,部分P波消失,出现室性逸搏,结性心律;T波高耸,波峰尖锐。血液中CK-MB和LDH水平显著增加（P＜0.05）,提示心脏严重受损。在梭曼致犬中毒发生循环衰竭后2-3 h,给予宾赛克嗪0.1 mg/kg静脉注射进行抢救,犬的心率、血压和心功能各项指标在1-3 min内迅速恢复,脱离了循环衰竭状态;57.1%的犬在3-5 min恢复窦性心律,心率增加,房室传导阻滞消失,心电图T波可基本恢复正常。在宾赛克嗪抢救后1 h,犬的心率、血压和各项心脏功能维持稳定,未再出现心律失常。同时血气分析提示犬脱离了呼吸衰竭状态,但血液中CK-MB和LDH在救治后无显著恢复。2、VX染毒致大鼠循环衰竭发生后,我们也观察到HR和MAP都显著降低（P＜0.01）。大鼠在麻醉状态下,心电图在未染毒前均为正常窦性心律,P波直立,心率在390次/分左右。在染毒过程中,心率减慢,100%出现房室传导阻滞,P波双向倒置甚至消失,室性逸搏,结性心律。A组和B组在救治后0.5min时,HR和MAP均脱离循环衰竭水平（P＜0.05,P＜0.01）。A组在1min时有4只（57.1%）大鼠恢复正常窦律,B组在1min时均无房室传导阻滞,6例大鼠全部正常窦律,P波直立,仅1例有P波倒置。2min时均恢复正常的窦性心律。C组在救治后0.5min时,HR和MAP较循环衰竭时均无改善（P＞0.05）,在1 min时HR较循环衰竭时有差异（P＜0.05）,2min时有显著改善（P＜0.01）。MAP在1 min时有显著提高（P＜0.01）。心电图显示在3min时才全部恢复正常。结论宾赛克嗪既有抗M作用又有抗N作用,可显著对抗梭曼累积染毒所致的犬进行性循环衰竭和呼吸衰竭。在中毒的后期还可对抗失敏N受体对M受体功能的易化作用,有利于减轻M样毒性反应。并能较阿托品迅速而有效的纠正严重心律失常,且药量小于阿托品,也能达到良好效果。
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