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2-吡咯烷酮类衍生物的合成方法研究

作　者: 唐敏
导　师: 林汉森
学　校: 广东药学院
专　业: 药物化学
关键词: 吡咯烷酮类衍生物生物电子等排原理刘卡特反应 N-烷基化反应
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 143次
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内容摘要

许多有临床价值的天然产物和人工合成的化合物都含有2-吡咯烷酮的基本结构。γ-内酰胺环上取代基结构的改变,使得2-吡咯烷酮类衍生物表现出不同的生物活性,如抗炎,抗肿瘤,抗HIV,抗老年痴呆等等。黄皮酰胺是芸香科黄皮属植物黄皮叶水浸膏中分离得到的有效成分之一,是一类多取代的2-吡咯烷酮类化合物,具有明显的保肝和促智等作用。对这类化合物进行结构改造,具有很好的研究前景。天然多取代的2-吡咯烷酮类衍生物黄皮酰胺的药理作用较广泛,结构上可供修饰的基团比较多。构效关系研究表明,黄皮酰胺结构中7位羟基是一个重要的活性基团。根据生物电子等排原理,本论文对黄皮酰胺结构中7位的羟基进行了结构改造,拟将黄皮酰胺结构7位羟基用氨基替换,设计合成了化合物3-羟基-4-苯基-5-(α-氨基)苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(F1)。在课题组已有的研究基础上,本文打通了以黄皮酰胺酮为原料通过刘卡特反应制备3-羟基-4-苯基-5-(α-氨基)苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(F1)的合成路线。并对合成路线中刘卡特反应的反应温度、物料配比、反应溶剂、反应催化剂等因素进行了考察,优化了反应条件。考虑到3-羟基-4-苯基-5-(α-氨基)苄基-N-甲基-2-吡咯烷酮(F1)的脂水分配系数lgP较小,为了增加其脂溶性,我们通过N-烷基化反应对其侧链上的氨基进行了结构修饰。从取代基的空间位阻和电子效应考虑,我们选择性地合成了6个不同结构类型的侧链N-烷基化2-吡咯烷酮类衍生物。论文就中间体黄皮酰胺酮的制备,刘卡特反应,N-烷基化反应所涉及到的条件进行了考察,并对相关反应机理进行了简单的探讨。本文共计合成了9个新型2-吡咯烷酮类衍生物,以供药理筛选之用。所合成的化合物均为尚未见文献报道的新化合物,其结构均经过元素分析、MS、~1H-NMR、IR分析确证。

全文目录

中文摘要  4-5
英文摘要  5-6
第一章 2-吡咯烷酮类化合物的研究进展  6-22
  1.1 2-吡咯烷酮环上的氮原子取代产物及其合成方法  6-8
  1.2 2-吡咯烷酮环上1，3 位的取代产物及其合成方法  8-12
  1.3 2-吡咯烷酮环上1，4 位的取代产物及其合成方法  12-16
  1.4 2-吡咯烷酮环上1，5 位的取代产物及其合成方法  16-17
  1.5 2-吡咯烷酮环上多位置的取代产物及其合成方法  17-22
第二章 2-吡咯烷酮衍生物的设计  22-26
  2.1 目标化合物的设计  22-23
  2.2 合成路线设计  23-26
    2.2.1 中间体黄皮酰胺酮的合成  23
    2.2.2 2-吡咯烷酮衍生物的合成  23-24
    2.2.3 侧链N 上烷基化吡咯烷酮衍生物的合成  24-26
第三章结果与讨论  26-42
  3.1 中间体黄皮酰胺酮的合成  26-28
  3.2 2-吡咯烷酮衍生物的合成  28-31
  3.3 侧链N 上烷基化吡咯烷酮衍生物的合成  31-32
  小结  32-42
第四章实验部分  42-49
  4.1 仪器及试剂  42
  4.2 黄皮酰胺酮的合成  42-44
  4.3 2-吡咯烷酮衍生物的合成  44-46
  4.4 侧链N 上烷基化吡咯烷酮衍生物的合成  46-49
参考文献  49-54
硕士在读期间发表的论文  54-55
致谢  55-56
附图  56-73

2-吡咯烷酮类衍生物的合成方法研究

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