学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

拉帕替尼及其中间体的合成研究

作　者: 王武伟
导　师: 李飞
学　校: 南京医科大学
专　业: 药理学
关键词: 拉帕替尼中间体合成
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 286次
引　用: 1次
阅　读: 论文下载

内容摘要

拉帕替尼(Lapatinib)是由GlaxoSmithKline(GSK)公司研发的用于治疗乳腺癌的EGFR/HER-2双重抑制剂,化学名N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺双(4-甲基苯磺酸盐)一水合物。本论文对其合成工艺进行了研究,以2-氨基-5-碘苯甲酸为起始原料,经醋酸甲脒环合得到4-羟基-6-碘喹唑啉,经氯化亚砜氯化得到4-氯-6-碘喹唑啉,再与3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯胺(2)缩合得到关键中间体N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(5),然后与5-甲酰基呋喃-2-硼酸进行Suzuki偶联反应、与2-(甲砜基)乙胺进行还原氨化反应和与4-甲基苯磺酸成盐后成功制得了目标化合物。在中间体5合成中,4-羟基和4-氯-6-碘喹唑啉溶解度差,氯化反应要在氯化亚砜过量的条件下进行,给实验后处理和环保造成较大麻烦。选择以2-氨基苯腈为起始原料、经碘(溴)化得到2-氨基-5-碘(溴)苯腈,与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF DMA)缩合制得脒衍生物,减压除去过量的DMF DMA后,直接加入冰醋酸和2进行Dimroth重排得到目标物,基于2-氨基-5-碘苯腈的总收率为82.4%,而前一路线中基于2-氨基-5-碘苯甲酸的总收率为77%。改进后的路线更加环保并便于一锅烩操作,有利于放大生产。对另一中间体2-(甲砜基)乙胺的合成进行了研究,由于文献工艺原料来源困难,价格昂贵,不便于存放和使用等不足之处,我们设计了一条文献未见报道的工艺路线。以酞酰亚胺钾盐为起始原料,与2-氯乙基甲基硫醚进行Gabriel反应、双氧水氧化、酸解脱酞酰保护基得到目标物,总收率51%。此路线具有原料价廉易得,操作简便,反应容易控制等优点。

全文目录

中文摘要  4-5
英文摘要  5-7
前言  7-11
实验部分  11-26
  1 拉帕替尼及其合成中间体的研究现状及本课题研究目标  11-18
    1.1 中间体2-(甲砜基)乙胺（7）的制备  11-13
    1.2 中间体N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺（5）的制备  13-15
    1.3 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺（5）制备工艺改进  15-16
    1.4 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基喹唑啉-4-胺（8）的制备  16-17
    1.5 本课题的研究目标  17-18
  2 原料、试剂和仪器  18
  3 实验操作  18-26
    3.1 2-(甲砜基)乙胺盐酸盐（7）的制备  18-20
    3.2 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺（5）的制备（路线1）  20-22
    3.3 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘（溴）喹唑啉-4-胺（5 和13）的制备(路线2)  22-23
    3.4 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺（8）的制备  23-25
    3.5 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙基氨基)甲基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺双（4-甲基苯磺酸盐）一水合物（拉帕替尼）的制备  25-26
结果与讨论  26-29
参考文献  29-36
附录  36-53
文献综述  53-68
  参考文献  62-68
攻读学位期间发表论文情况  68-69
致谢  69

拉帕替尼及其中间体的合成研究

内容摘要

全文目录

相似论文