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维生素K_2的合成研究

作　者: 许薇
导　师: 陈新志
学　校: 浙江大学
专　业: 化学工程
关键词: 维生素K2 合成 Diels-Alder反应烷基化
分类号: TQ466.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

随着现代医学的发展,维生素K₂的特殊药理作用备受人们关注。维生素K₂主要来源于生物提取,因而其成本相对较高,应用和发展也受到了一定的阻碍,积极开发其化学合成方法和如何进行工业化生产也正已日益受到重视。本文综述了K族维生素的认知历史、应用领域和生理性质,选择了一条符合工业化生产、简单、经济性和具有良好立体选择性的“甲萘醌-环戊二烯加成物法”合成维生素K₂。该方法合成维生素K₂仅有三步反应,以环戊二烯作为辅助试剂。甲萘醌作为起始反应物,同环戊二烯在室温反应得到无色晶体内Diels-Alder加成物,摩尔收率92.4%。再经与溴代茄尼醇烷基化和逆Diels-Alder反应得到维生素K₂,以甲萘醌-环戊二烯加成物计两步摩尔收率为85.3%。以甲萘醌计总摩尔收率为78.8%。研究Diels-Alder反应合成甲萘醌-环戊二烯加成物的最佳反应条件:环戊二烯和甲萘醌的摩尔量比为2,减少了环戊二烯使用量;以四氢呋喃为溶剂,在较低温度下即可减压蒸馏除去,有效地避免了逆Diels-Alder反应发生;以三氯化铁为催化剂,成本相对低廉;反应温度10-15℃,较好地平衡了反应速度和转化率。甲萘醌-环戊二烯加成物与工业品氨基钠反应脱除质子生成钠盐,经溴代茄尼醇烷基化得到维生素K₂-环戊二烯加成物:采用1,2-二甲氧基乙烷与N,N-二甲基甲酰胺体积比为9的混合溶剂作为溶剂,有效地加快了反应速度;以工业品氨基钠为缩合剂,成本低廉,过程安全;反应温度为-3℃,解决了该反应存在的反应温度过低的问题。逆Diels-Alder反应,采用甲苯为溶剂,在100℃反应40分钟,反应时间短,后处理得到产物色泽好纯度高。粗产物采用正丁醇重结晶,避免使用较繁琐的柱层析分离。经HPLC分析得产品纯度为98.1%,顺反比例为9.1/91.9,符合药典的要求。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-6
目录  6-9
第一章前言  9-31
  1.1 选题背景  9-11
  1.2 K族维生素的认知历史  11-12
  1.3 K族维生素的生理性质  12-19
    1.3.1 K族维生素和血液凝固  12-15
    1.3.2 维生素 K和骨质疏松症  15-16
    1.3.3 维生素 K的代谢过程  16
    1.3.4 维生素 K和生物活性  16-18
    1.3.5 维生素 K的生物合成和营养需求  18-19
  1.4 维生素 K_2的合成研究  19-29
    1.4.1 维生素 K_2的早期合成  19-22
    1.4.2 D(o|¨)tz法合成维生素 K_2  22-23
    1.4.3 甲萘醌-环戊二烯加成物法合成维生素 K_2  23-26
    1.4.4 一锅法合成维生素 K_2  26-27
    1.4.5 Ni(0)催化法合成维生素 K_2  27-28
    1.4.6 环戊二烯辅助试剂法合成维生素 K_2  28-29
  1.5 结论  29-31
第二章甲萘醌-环戊二烯加成物的合成  31-43
  2.1 引言  31-34
    2.1.1 Diels-Alder反应理论  31-33
    2.1.2 实验方案和目标  33-34
  2.2 实验方法及操作  34-37
    2.2.1 实验原料  34
    2.2.2 实验仪器和分析设备  34-35
    2.2.3 实验操作  35
    2.2.4 产品检测  35-37
  2.3 实验结果及讨论  37-41
    2.3.1 环戊二烯二聚体的解聚研究  37-38
    2.3.2 不同催化剂对甲蔡醒和环戊二烯加成反应的影响  38-40
    2.3.3 反应温度对甲蔡酮和环戊二烯加成反应的影响  40-41
    2.3.4 环戊二烯用量对甲蔡醒和环戊二烯加成反应的影响  41
  2.4 本章小结  41-43
第三章维生素 K_2-环戊二烯加成物的合成  43-58
  3.1 引言  43-45
    3.1.1 甲萘醌-环戊二烯加成物的烷基化反应理论  43-44
    3.1.2 实验方案和目标  44-45
  3.2 实验方法及操作  45-47
    3.2.1 实验原料  45
    3.2.2 实验仪器和分析设备  45-46
    3.2.3 实验操作  46
    3.2.4 产品检测  46-47
  3.3 实验结果及讨论  47-56
    3.3.1 碱对甲萘醌-环戊二烯加成物的烷基化反应的影响  47-48
    3.3.2 溶剂及反应温度对甲萘醌-环戊二烯加成物的烷基化反应的影响  48-51
    3.3.3 甲萘醌-环戊二烯加成物烷基化反应的主反应以及副反应  51-55
    3.3.4 关于一个重要的实验现象的讨论  55-56
  3.4 本章小结  56-58
第四章维生素 K_2的合成  58-72
  4.1 引言  58-59
    4.1.1 Retro-Diels-Alder反应理论  58
    4.1.2 实验方案和目标  58-59
  4.2 实验方法及操作  59-65
    4.2.1 实验原料  59
    4.2.2 实验仪器和分析设备  59-60
    4.2.3 实验操作  60
    4.2.4 产品检测  60-65
  4.3 实验结果及讨论  65-70
    4.3.1 反应温度对维生素 K_2-环戊二烯加成物逆 Diels-Alder反应的影响  65-66
    4.3.2 溶剂对维生素 K_2-环戊二烯加成物逆Diels-Alder反应的影响  66-67
    4.3.3 维生素 K_2的精制研究  67-70
  4.4 本章小结  70-72
第五章总结与展望  72-74
参考文献  74-80
致谢  80-81
作者攻读硕士期间发表的论文  81

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