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抗癌新药德氮吡格及其衍生物的构效关系与作用模式

作　者: 朱必敏
导　师: 孙立力
学　校: 重庆医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 德氮吡格衍生物 PPARγ受体构效关系作用模式
分类号: R961
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

本文以抗癌新药德氮吡格及其衍生物（Tetrazanbigen and itsderivatives, TNBGs）为研究对象，采用计算机辅助药物设计，探讨TNBGs的定量构效关系，阐述TNBGs与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（Peroxisome proliferator activated receptor-γ, PPARγ）的作用模式，用于指导TNBG结构的优化，为筛选设计高效低毒的非细胞毒性抗癌药物提供理论依据和指导。其主要研究有：1.采用分子电性距离矢量MEDV-4和H-MEDV方法，通过多元线性回归和逐步回归，分别建立TNBGs的二维定量构效关系模型，经比较，其中H-MEDV模型的结果较好，R=0.862，RCV=0.713，具有较好的估计能力和预测能力。2.采用比较分子场分析方法（Comparative Molecular FieldAnalysis，CoMFA），建立TNBGs的三维定量构效关系模型，经交互检验（Crossvalidation, CV），其相关系数q2为负数。3.经分子对接，实现了TNBGs与PPARγ受体的结合，以此为复合物初始构象，并利用分子动力学（Molecular dynamics，MD）进行模拟，得到复合物构象，动力学结果表明所有分子都能较好地结合在PPARγ受体的结合腔疏水区域部分，即与LEU228、CYS285、ARG288、LEU330、VAL339、LEU340、ILE341、SER342和MET364等氨基酸形成疏水相互作用、范德华力以及阳离子-π相互作用。4.采用MM-PBSA方法，计算TNBGs与PPARγ受体的结合自由能，其结合能主要由范德华力、极性溶剂化能和静电作用能构成。TNBGs结合能与其活性相关性欠佳，这就提示并确证了TNBGs是多靶点抗肿瘤药物。

全文目录

英汉缩略语名词对照  5-7
符号说明  7-8
摘要  8-10
ABSTRACT  10-12
前言  12-19
  参考文献  16-19
第一章理论和方法  19-28
  1 MEDV  19-21
  2 CoMFA  21-22
  3 分子对接  22-23
  4 分子动力学  23-25
  5 结合自由能的计算  25-26
  6 参考文献  26-28
第二章 TNBGs 的 QSAR 研究  28-40
  1 TNBG 衍生物的设计  28-29
  2 MEDV 用于 TNBGs 的 QSAR 研究  29-36
  3 CoMFA 用于 TNBGs 的 QSAR 研究  36-37
  4 结果与讨论  37-38
  5 小结  38-39
  6 参考文献  39-40
第三章 TNBGs 与 PPARγ受体的分子对接和分子动力学模拟  40-65
  1 分子对接  40-41
  2 分子动力学  41-42
  3 结果与讨论  42-63
  4 小结  63
  5 参考文献  63-65
全文总结  65-66
文献综述  66-72
  参考文献  70-72
致谢  72-73
攻读硕士学位期间发表的论文  73-74

抗癌新药德氮吡格及其衍生物的构效关系与作用模式

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