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GPI-锚定蛋白抑制剂的合成及其抗真菌活性研究

作　者: 李晏
导　师: 张大志
学　校: 第二军医大学
专　业: 药物化学
关键词: GPI(糖基化磷脂酰肌醇) GPI-锚定蛋白白色念珠菌构效关系
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

随着癌症放疗、化疗、器官移植、艾滋病患者的增加，广谱抗生素与免疫抑制剂的广泛应用，免疫功能低下的患者不断增多，深部真菌感染的发生率急剧升高，真菌感染已成为上述患者的主要死亡原因之一。另一方面，随着抗真菌药物的长期大量应用，真菌的耐药问题也越来越严重，而且真菌在人体内或惰性材料表面如各种导管等可形成菌丝或生物被膜，使之对药物的敏感性下降几十倍甚至几百倍，成为临床抗真菌治疗失败的主要原因。在众多真菌感染的患者中，以白色念珠菌最为普遍和典型。因此，寻找新型的抗真菌药物具有重要意义。到目前为止，在抗真菌药物领域，如，两性霉素B是基于多烯结构，氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑是基于氮唑结构，已经发展成为治疗深部真菌感染的药物。目前已经商业化的很多种药物的作用机制是相似的，并且当前出现的氮唑类耐药真菌的现象或类似情况已成难题。近几年，以β-1,3-葡聚糖合成抑制剂作为一个新机制，天然化合物的衍生物环六肽卡泊芬净和米卡芬净及类似物，已经被开发出来；然而，事实上这些药物只以注射剂的形式存在，尤其作为抗真菌药物它们还不够充分。由于之前存在的抗真菌药物无法充分治疗深部真菌的情况发生，因此迫切需要开发基于新机制和高效安全的药物。如上文中提到的有关抗菌药物基于这样一个新的机制，研究者正在寻找一些化合物，这些化合物证明通过抑制细胞壁蛋白的表达，抑制细胞壁的装配以及细胞的粘附，作用对抗感染的开始，过程和持续阶段，并且阻止致病菌呈现出致病性，伴随向细胞壁转运GPI-锚定蛋白的过程被抑制。GPI-锚定蛋白是一类通过其羧基末端的糖基化磷脂酰肌醇(glyeosylphosphatidylinositol，GPI)结构锚定于真核细胞膜表面的蛋白。细胞中存在很多此种蛋白，它们是包括各种功能的蛋白细胞表面的酶、受体、粘附分子、特异性抗原等，起着免疫识别，补体调节及跨膜信号转导等重要作用。人们发现GPI是哺乳动物、真菌、寄生虫细胞中非常普遍的表面蛋白锚定方式。在酵母和人类细胞中的GPI肌醇酰化的差异，表明这可能是一个很好的药物靶点，只针对酵母菌，而不损害人类细胞中的肌醇酰化作用。破坏GPI锚的结构或阻碍其生物合成，就能够阻止和破坏真菌的细胞壁合成，能达到抑制真菌生长的目的。GPI-锚生物合成成为抗真菌药物研究的靶点，文献报道了能抑制GPI-锚定蛋白生物合成的小分子化合物，这些化合物中具有代表性的是：E1210，10b和Gepinacin，它们被称为GPI-锚定蛋白合成抑制剂。化合物E1210是一种新型的广谱抗真菌剂，它抑制真菌(GPI)的生物合成中肌醇酰化的步骤，使得细胞壁生物合成中的几个步骤的缺陷，导致细胞生长，菌丝伸长率和真菌细胞生物基质附着的抑制。虽然化合物E1210，10b和Gepinacin等化合物的活性较好，但此类化合物的构效关系研究报道甚少，其活性必须基团尚不明确。本文以化合物10b为先导化合物，对其结构进行改造及修饰，合成一系列化合物56个，通过体外抗白念珠菌的活性筛选测试，发现化合物GPI-27的活性最好，MIC80为0.125g/ml，其活性与先导化合物10b相当；其结构与化合物10b相比，结构更简单。初步的构效关系研究表明，2-氨基-3-甲酰胺结构片断是此类化合物的必需活性基团，其中的氨基被羟基、氟原子或氢原子取代、酰胺键被磺酰氨基取代，化合物活性丧失。但是，发现N-(2-氨基吡啶-3-甲酰基)-取代苯胺类化合物均表现了较好的抗真菌活性，值得进一步研究。

GPI-锚定蛋白抑制剂的合成及其抗真菌活性研究

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