学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

基于组蛋白乙酰化转移酶p300的小分子抑制剂的合成与构效关系研究

作　者: 曾凡奇
导　师: 黄牛
学　校: 重庆理工大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 组蛋白乙酰化转移酶 p300 抑制剂构效关系
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
下　载: 33次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

目的：以所筛选的先导化合物结构为基础，通过药物化学和有机合成手段，对先导化合物进行合成、结构优化及新的先导化合物结构的研究，最终得到具有高亲和性和选择性的p300小分子抑制剂，既可作为研究p300生物功能的化学小分子探针，进一步阐明p300的生物功能，又能为进一步开发以HAT为靶点的药物提供理论基础和实践经验。方法：基于靶蛋白的三维晶体结构，及其与已筛选的先导化合物的分子间相互作用规律，通过药物辅助设计软件设计新的小分子抑制剂，进行生物活性测试，确定最优的先导化合物；运用逆合成分析的方法，设计出合理的合成路线，最终合成先导化合物的一系列衍生物，进行生物活性测试，确定其构效关系，指导结构的进一步优化，最终得到活性最好的小分子抑制剂。结果：合成了53化合物，并进行了p300HAT domain的抑制活性（抑制率）的测试。通过对4-R²-2-甲基-N-R¹-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺类化合物结构修饰后，获得了活性最好的化合物4-乙酰基-2-甲基-N-苄基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺，该化合物的IC50值达到3.4μmol,比文献报道的化合物C646略高；R¹-2-(2-（（4-R²-苯基）硫代烟酰胺）乙酸酯类化合物只有其先导化合物的活性相对较好，其它衍生物均无活性；2-甲基-N-R-苯并[d]噻唑-6-磺酰胺类化合物是合成4-R²-2-甲基-N-R¹-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺类化合物的中间体，该类化合物中只有N-苯基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺（4a）具有一定的生物活性，其它衍生物均无活性；运用MOE分子模拟软件设计的尿嘧啶类、萘磺酰胺类、苯磺酰胺类、苯甲酰胺类的一系列化合物均没有很好地抑制活性。结论：从各类化合物的构效关系研究中发现，4-R²-2-甲基-N-R¹-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺类p300的小分子抑制剂结构中磺酰胺（-SO₄-NH-）基与乙酰辅酶A中的磷酸根基团在p300HAT domain结合位点相同，其两个氧原子分别于蛋白结构中的Arg1410、Thr1411、Trp1466形成氢键相互作用，是生物活性的必需基团，修饰后活性消失。R²基团中的羰基氧与Gln1455形成氢键相互作用，是活性必需基团。R¹基团中适当的饱和脂肪环可以和蛋白形成疏水相互作用而提高其活性，适当的芳香环可以通过与蛋白的Arg1462形成正电荷-π键之间的相互作用而提高其活性。

全文目录

中文摘要  4-5
Abstract  5-6
英文缩略词表  6-11
第一章文献综述  11-29
  1.1 组蛋白及其翻译后修饰简介  11-13
    1.1.1 组蛋白是构成染色质的重要组成部分  11-12
    1.1.2 组蛋白的翻译后修饰  12-13
  1.2 组蛋白的乙酰化及其作用机理  13-14
    1.2.1 组蛋白的乙酰化  13
    1.2.2 组蛋白乙酰化的作用机理  13-14
  1.3 组蛋白乙酰化转移酶（HAT）家族  14-15
  1.4 p300 简介  15-23
    1.4.1 p300 的发现  15
    1.4.2 p300 的基因  15-16
    1.4.3 p300 的蛋白质结构  16-17
    1.4.4 p300 的功能  17-23
      1.4.4.1 p300/CBP 与细胞周期的关系  17-18
      1.4.4.2 p300 与基因转录的关系  18-20
      1.4.4.3 p300/CBP 与抑癌蛋白 p53 的关系  20-21
      1.4.4.4 p300 与病毒癌蛋白表达的关系  21-22
      1.4.4.5 p300 与胚胎发育的关系  22-23
  1.5 p300 与疾病  23-24
  1.6 目前已有报道的 p300 抑制剂  24-27
  1.7 小结  27-29
第二章 4-R~2-2- 甲基 -N-R~1-3,4- 二氢 -2H- 苯并 [b][1,4] 噻嗪 -7- 磺酰胺类p300 抑制剂的设计、合成及构效关系  29-44
  2.1 基于 p300 HAT domain 三维结构为靶点的小分子抑制剂的设计背景和研究思路  29-30
  2.2 4-R~2-2-甲基-N-R~1-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺类 p300 抑制剂的设计  30-31
  2.3 4-R~2-2-甲基-N-R~1-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺类化合物的合成路线  31-32
  2.4 结果与讨论  32-34
  2.5 实验部分  34-43
    2.5.1 仪器  34
    2.5.2 试剂  34
    2.5.3 化合物的合成  34-42
    2.5.4 生物活性测试  42-43
  2.6 本章小结  43-44
第三章 R~1-2-(2-((4-R~2-苯基)硫代烟酰胺))乙酸酯类 p300 抑制剂的设计、合成及构效关系  44-48
  3.1 R~1-2-(2-((4-R~2苯基)硫代烟酰胺)乙酸酯类 p300 抑制剂的设计  44
  3.2 R~1-2-(2-((4-R~2苯基)硫代烟酰胺)乙酸酯化合物的合成路线  44
  3.3 结果与讨论  44-45
  3.4 实验部分  45-47
    3.4.1 仪器  45
    3.4.2 试剂  45-46
    3.4.3 化合物的合成  46-47
  3.5 本章小结  47-48
第四章 2-甲基-N-R-苯并[d]噻唑-6-磺酰胺类 p300 抑制剂的设计、合成及构效关系  48-52
  4.1 2-甲基-N-R-苯并[d]噻唑-6-磺酰胺类 p300 抑制剂的设计  48
  4.2 2-甲基-N-R-苯并[d]噻唑-6-磺酰胺类化合物的合成路线  48
  4.3 结果与讨论  48-49
  4.4 实验部分  49-51
    4.4.1 仪器  49
    4.4.2 试剂  49
    4.4.3 化合物的合成  49-51
  4.5 本章小结  51-52
第五章其它结构的 p300 抑制剂的设计、合成及构效关系  52-62
  5.1 其它结构 p300 抑制剂的设计  52
  5.2 其它类化合物的合成路线  52-53
  5.3 结果与讨论  53-55
  5.4 实验部分  55-61
    5.4.1 仪器  55
    5.4.2 试剂  55-56
    5.4.3 化合物的合成  56-61
  5.5 本章小结  61-62
第六章结论与展望  62-65
  6.1 结论  62-63
  6.2 展望  63-65
所合成化合物结构一览表  65-68
致谢  68-69
参考文献  69-76
附录一：个人简历、在学期间发表的学术论文及取得的研究成果  76-77
附录二：代表性化合物图谱  77-90

基于组蛋白乙酰化转移酶p300的小分子抑制剂的合成与构效关系研究

内容摘要

全文目录

相似论文