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新型胍类人精子顶体酶抑制剂设计、合成与活性评价

作　者: 赵军涛
导　师: 吕加国
学　校: 第二军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 男性抗生育精子顶体酶抑制剂 5-(4-胍基苯基)异噁唑-3-甲酸盐酸盐 5-(4-胍基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸盐酸盐
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

人口快速增长是一个世界性难题，尤其对发展中国家的医疗、社会、经济发展等方面都构成了严重威胁；同时高比例的意外妊娠与缺乏男性避孕替代方式有关，这会令孕妇死亡率上升，也会导致流产，从而带来道德、社会与财政问题，还会令单身母亲的数量增加。目前临床上常用的避孕方法主要为甾体类避孕药物、避孕器具、外科手术阻断输卵管或输精管、外用避孕药具等。多年来应用最多的是女性使用的激素类避孕药，这类药物会干扰妇女正常的生理机能，副作用较多，而目前男性可用的避孕方法除避孕套和输精管结扎术外几乎没有其他有效的避孕手段。顶体酶是顶体反应后精子顶体释放的关键酶之一，不但能间接影响精子活力，促进精子运动，还能水解透明带，便于精卵结合受孕。顶体酶在受精过程中起到分散顶体基质以及作为次级配体维持精子结合在卵透明带上进行顶体反应的作用，因而抑制顶体酶可以达到避孕的目的。人精子顶体酶是目前公认的男性抗生育药物新作用靶点之一。人精子顶体酶晶体结构至今未见文献报道。本课题组前期通过同源模建的方法首次成功构建了人顶体酶的三维结构，并研究了活性腔的性质和关键结合位点，其可靠性经Ramachandran图和profile₃D图验证。顶体酶的活性腔是一个不规则的凹槽，主要分为P1、P2和G槽三个部分：P1口袋深但开口小，是配体结合最重要的极性区域，腔口的疏水作用对配体分子起定位作用；P2口袋浅但开口较大，腔内分布有能与配体形成除疏水作用以外的多个重要残基；G槽是一个狭长的浅凹槽，是以疏水作用为主的区域。T216、Q218、S221、R199、E120、G128是活性腔内比较重要的氢键结合残基。基于此平台，我们已经合理设计了具有人顶体酶抑制作用的胍基嘌呤类、7-氮杂吲哚类和喹唑啉酮类新型结构的抑制剂。本项研究主要是基于前期同源模建得到的人顶体酶三维结构，采用计算机辅助药物设计的方法，依据现有的顶体酶抑制剂5-（4-取代芳基酰胺）-异噁唑-3-甲酸乙酯类和5-（4-取代芳基酰胺）-1H-吡唑-3-甲酸乙酯类为先导物，通过引入胍基，以使目标化合物能与P1腔发生更强的相互作用，提高抑酶活性，设计合成了新型的5-（4-胍基苯基）-1H-吡唑-3-甲酸衍生物和5-（4-胍基苯基）异噁唑-3-甲酸衍生物人精子顶体酶抑制剂。按照所设计的路线，以对硝基苯乙酮为原料，经过Clasin酯缩合、关环反应、还原反应、亲核加成、水解得到2个关键中间体5-（4-胍基苯基）异噁唑-3-甲酸盐酸盐和5-（4-胍基苯基）-1H-吡唑-3-甲酸盐酸盐，随后与取代的脂肪胺或各种取代芳香胺反应得目标化合物，共合成60个目标化合物，所有目标物均为首次报道。中间体和目标化合物经1HNMR和MS确证，其中中间体c（5-（4-氨基苯基）异噁唑-3-甲酸乙酯）培养了单晶。体外抑酶活性研究发现，所有目标化合物均具有较好的抑酶活性，部分化合物的抑酶活性高于先导物，其中胍基异噁唑类化合物抑酶活性为100¹1μmol/L,胍基吡唑类化合物1f3抑酶活性达到1.263μmol/L。本课题为男性抗生育药物研究提供了新的结构类型，进一步对其进行结构优化，有望获得高效、低毒的男性抗生育化合物。

新型胍类人精子顶体酶抑制剂设计、合成与活性评价

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