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新型苯并杂环类精子顶体酶抑制剂的设计、合成及活性评价

作　者: 陈倩倩
导　师: 吕加国
学　校: 第二军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 男性抗生育精子顶体酶抑制剂 N-取代-2-(3-取代脲)1-H苯并咪唑 N-5-溴苯噻唑-2-N取代-乙酰胺类 2-N取代-N-(4-氧代-3-（1H-四氮唑）-4H苯并吡喃-8-乙酰胺)
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

环境恶化、人口增长和资源耗竭是困扰新世纪人类生存和经济发展的严峻问题，人口多、底子薄和人均资源相对不足是制约中国社会和经济发展的关键问题。发展新的避孕方法，合理调控我国人口的增长速度是我们面临的一项艰巨任务。目前临床上常用的避孕方法主要为甾体类避孕药物、避孕器具、外科手术阻断输卵管或输精管、外用避孕药等。多年来在临床药物应用最多的是女性使用的激素类避孕药，这类药物会干扰妇女正常的生理机能，副作用较多，而目前男性可用的避孕方法只有避孕套和输精管结扎术。因此研究安全、高效、可逆、低毒的男用避孕药不仅可以让男性也承担起避孕的责任，同时也为控制人口增长注入了新的活力。附睾是男性生殖系统的重要组成部分，对于精子的成熟、贮存和保护起着决定性的作用。顶体位于精子头部，是精子的核心部分，作为一种特化的溶酶体，内含各种蛋白酶而顶体酶作为顶体中重要酶，不仅能够影响精子活力，而且还能在受精过程中水解卵细胞透明带，形成一条通路，促使精卵细胞融合，完成受精过程，因此顶体酶抑制剂成为了近年来抗生育药物研究的热点。现有的顶体酶抑制剂中，大都由随机筛选得到，而且很多顶体酶抑制剂存在着毒性大，专一性差或化学性质不稳定，活性差等缺点。此外，由于没有报道的人精子顶体酶晶体复合物和化合物与顶体靶酶结合模式等相关信息的缺乏，基于靶酶结构的顶体酶抑制剂的研究开发进展比较缓慢。人精子顶体酶晶体结构至今未见文献报道。本课题组前期通过同源模建的方法首次成功构建了人顶体酶的三维结构，并研究了活性腔的性质和关键结合位点，其可靠性经Ramachandran图和profile₃D图验证。顶体酶的活性腔是一个不规则的凹槽，主要分为P1、P2和G槽三个部分：P1口袋深但开口小，是配体结合最重要的极性区域，腔口的疏水作用对配体分子起定位作用，同时也是顶体酶抑制剂结合形成氢键的重要区域，包括T216，C217，Q218，S221，W243等重要残基；P2口袋浅但开口较大，腔内分布有能与配体形成除疏水作用以外的多个重要残基；G槽是一个狭长的浅凹槽，是以疏水作用为主的区域。本项研究主要是基于前期同源模建得到的人顶体酶三维结构，采用计算机辅助药物设计的方法，依据现有的顶体酶抑制剂取代异噁唑甲醛类母核为基本骨架，通过骨架跃迁出苯并咪唑母核，苯并噻唑母核和苯并吡喃母核；同时通过延长配体分子骨架，以使目标化合物能与P2腔或G槽发生相互作用。共设计合成了新型的N-取代-2-（3-取代脲）1-H苯并咪唑类、N-5-溴苯噻唑-2-N取代-乙酰胺类和2-N取代-N-（4-氧代-3-（1H-四氮唑）-4H苯并吡喃-8-乙酰胺）类顶体酶抑制剂共45个目标化合物，所有目标物均为首次报道。中间体和目标化合物经1HNMR和MS确证。体外抑酶活性研究发现，所有目标化合物均具有较好的抑酶活性，都优于阳性对照化合物TLCK，苯并咪唑类化合物抑酶活性为0.01¹4.66μmol/mL,苯并噻唑类化合物抑酶活性0.02⁴9.75μmol/mL，苯并吡喃类化合物抑酶活性为0.09⁵.00μmol/mL。本课题为男性抗生育药物研究提供了新型的结构类型，进一步对其进行结构优化，有望获得高效、低毒的男性抗生育候选药物。

新型苯并杂环类精子顶体酶抑制剂的设计、合成及活性评价

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