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西他列汀及哌嗪衍生物的合成与表征

作　者: 孔亚芬
导　师: 戴延凤
学　校: 南昌大学
专　业: 有机化学
关键词: 糖尿病二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂西他列汀哌嗪衍生物合成与表征
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

近年来,糖尿病(Diabetes Mellitus)的发病率出现了快速增长的趋势,与冠心病、肿瘤并称为人类健康的三大杀手。西他列汀作为治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂,因疗效佳、安全性高、耐受性好和副作用少而得到了广大2型糖尿病患者的青睐。本文综述了糖尿病的基本知识、治疗方法和治疗药物,重点介绍了药物中的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂和其代表药物西他列汀,对文献报道的西他列汀合成路线进行了详尽的介绍。在分析文献报道合成路线的基础上,拟定了一条简单易行的合成路线。以丙二酸、2-氯吡嗪、2,4,5-三氟苯乙酸和S-苯甘氨酸等为起始原料,合成了四个重要中间体和一个手性诱导剂：丙二酸亚异丙酯、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐、5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮、4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮和S-苯甘氨酰胺。经过12步简单反应完成了西他列汀的全合成,总收率为8.39%。特别对5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮和4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮的合成工艺进行了优化,既降低了成本又提高了产率。该合成路线避免了高温高压反应,操作简单易行。另外,本文还设计合成了2个全新的三唑哌嗪衍生物：7-[3-氨基-3-(4-甲氧苯基)丙酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪和1-异丁基-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苯基]脲,并通过IR、1H NMR、3C NMR和MS等对其中间体和终产物进行了结构表征。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-9
第1章绪论  9-26
  1.1 糖尿病(DM)简介  9-12
    1.1.1 糖尿病的病因分型和临床分期  9-11
    1.1.2 糖尿病的发展趋势  11-12
  1.2 糖尿病的治疗方法  12-13
  1.3 糖尿病的治疗药物  13-18
    1.3.1 胰岛素分泌促进剂  13-14
    1.3.2 胰岛素增敏剂(减轻胰岛素抵抗的药物)  14-16
    1.3.3 醛糖还原酶抑制剂  16
    1.3.4 减少碳水化合物吸收的药物  16-17
    1.3.5 特异性二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂  17-18
  1.4 西他列汀(Sitagliptin)  18-25
    1.4.1 西他列汀简介  18
    1.4.2 西他列汀的优点  18-20
    1.4.3 西他列汀的合成  20-25
  1.5 选题意义和研究内容  25-26
第2章西他列汀的合成  26-39
  2.1 西他列汀拟定合成路线  26-27
  2.2 实验中所需的主要仪器与试剂药品  27-29
    2.2.1 主要仪器  27-28
    2.2.2 主要试剂药品  28-29
  2.3 合成步骤  29-36
    2.3.1 丙二酸亚异丙酯(1)的合成  29
    2.3.2 (S)-苯甘氨酸甲酯盐酸盐(2)的合成  29-30
    2.3.3 (S)-苯甘氨酰胺(3)的合成  30
    2.3.4 2-肼基吡嗪(4)的合成  30
    2.3.5 3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡嗪(5)的合成  30-31
    2.3.6 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪(6)的合成  31
    2.3.7 3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐(7)的合成  31-32
    2.3.8 5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(8)的合成  32-33
    2.3.9 4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮(9)的合成  33-34
    2.3.10 (2S)-2-({(1Z)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)-5,6-氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]丙烷-1-烯基}氨基)-2-苯基乙酰胺(10)的合成  34
    2.3.11 (2S)-2-({(1R)-3-氧代-1-(2,4,5-三氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)-5,6-氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基)-2-苯基乙酰胺(11)的合成  34-35
    2.3.12 (2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-胺(12)Sitagliptin的合成  35-36
  2.4 讨论  36-37
    2.4.1 化合物(4)的合成  36
    2.4.2 化合物(6)的合成  36
    2.4.3 化合物(8)的合成  36-37
    2.4.4 化合物(9)的合成  37
    2.4.5 化合物(11)的合成  37
  2.5 小结  37-39
第3章哌嗪衍生物的合成  39-46
  3.1 7-[3-氨基-3-(4-甲氧苯基)丙酰基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪D-1的合成  39-42
    3.1.1 D-1拟定合成路线  39
    3.1.2 实验所需的主要仪器和试剂药品  39
    3.1.3 合成步骤  39-42
  3.2 1-异丁基-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-α]吡嗪7-羰基)苯基]脲D-2的合成  42-44
    3.2.1 D-2拟定合成路线  42
    3.2.2 实验所需的主要仪器和试剂药品  42
    3.2.3 合成步骤  42-44
  3.3 讨论  44-45
    3.3.1 合成讨论  44-45
    3.3.2 谱图讨论  45
  3.4 小结  45-46
第4章结论与展望  46-47
致谢  47-48
参考文献  48-53
附录  53-67
攻读学位期间的研究成果  67

西他列汀及哌嗪衍生物的合成与表征

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