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二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作　者: 杨少梅
导　师: 李福男
学　校: 厦门大学
专　业: 药物化学
关键词: 酪氨酸激酶抑制剂二芳醚抗肿瘤
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2014年
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内容摘要

肿瘤是机体在各种致癌因子作用下,细胞内遗传物质发生改变,进而导致基因表达失常,细胞异常增殖的新生物。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物——酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。本文结合计算机辅助设计和文献分析,以二芳醚为基础利用生物电子等排体理论用酰胺结构代替脲,设计合成了五个系列的二芳醚酰胺类化合物,并对这些化合物进行抗肿瘤活性筛选。本文分别选取HepG2、A549及HT-29作为研究对象。实验结果表明：(1)在所设计的四类化合物中,N-(单取代苯基)-4-苯氧基苯甲酰胺的抗肿瘤活性较好,4-取代的活性优于3-取代；4-取代中给电基活性>弱吸电基>强吸电基；其中-OH(YSM-20)活性较好。另N-烷烃-4-苯氧基苯甲酰胺类中,1,2,3,4-四氢-1-萘胺(YSM-09)表现出较好的活性。该化合物为消旋体,在对其构型关系分析中,我们发现S-构型(YSM-14)优于R-构型(YSM-13)。(2)MTT实验发现YSM-14、YSM-15和YSM-20对细胞的增殖具有显著的抑制作用,三种细胞株HepG2、A549、HT-29的IC50分别为2.36、1.50、4.56；2.57、5.48、20.04和8.00、3.43、0.03μM。(3)平板克隆形成实验发现YSM-14,15对HepG2和YSM-20对A549细胞的单克隆形成有较强的抑制作用。(4)周期实验表明,YSM-20分别将A549、HepG2和HT-29细胞阻滞在G2期和S期。本文基于分子模拟对接技术和构效关系分析,设计了一系列化合物,并通过抗肿瘤活性筛选实验得到了YSM-14和YSM-20两个活性较好的化合物。该研究结果为以酪氨酸激酶抑制的抗肿瘤靶向药物的设计提供了重要的研究基础。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-11
第一章绪论  11-26
  1.1 引言  11-12
  1.2 酪氨酸激酶  12-14
  1.3 酪氨酸激酶与肿瘤  14-16
  1.4 小分子酪氨酸激酶抑制剂  16-25
    1.4.1 小分子二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂  16-21
    1.4.2 已上市或者处于临床Ⅱ/Ⅲ期的二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂  21-25
  1.5 本文工作  25-26
    1.5.1 立题依据  25
    1.5.2 研究内容  25-26
第二章二芳醚类化合物的设计与合成  26-52
  2.1 二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂的设计  26
  2.2 二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂的合成  26-51
    2.2.1 实验仪器  26-27
    2.2.2 实验步骤  27-29
    2.2.3 实验数据  29-51
  2.3 讨论  51-52
第三章抗肿瘤活性实验  52-69
  3.1 仪器和试剂  52
  3.2 细胞株  52
  3.3 实验方法  52-55
    3.3.1 试剂配制  52
    3.3.2 细胞培养  52-53
    3.3.3 细胞增殖存活率测定(MTT法)  53
    3.3.4 平板细胞克隆形成实验  53
    3.3.5 细胞周期检测  53-54
    3.3.6 蛋白印记法  54
    3.3.7 荧光素基因报告  54
    3.3.8 分子对接  54-55
  3.4 实验结果  55-66
    3.4.1 细胞增殖实验  55-59
    3.4.2 平板细胞克隆形成  59-60
    3.4.3 细胞周期检测  60-63
    3.4.4 蛋白印迹法  63-64
    3.4.5 荧光素酶基因报告  64-65
    3.4.6 分子对接  65-66
  3.5 讨论  66-69
第四章全文总结与展望  69-71
  4.1 本文总结  69
  4.2 工作展望  69-71
参考文献  71-78
硕士期间发表论文  78-79
附录1 缩略语简表  79-80
附录2 合成的化合物谱图  80-88
致谢  88

二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究

内容摘要

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