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咪唑酮类海洋天然产物类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

作　者: 肖幼安
导　师: 何黎琴
学　校:
专　业: 药物化学
关键词: 海洋天然产物咪唑酮 2-硫代海因抗肿瘤活性细胞凋亡
分类号: R284
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

肿瘤在全世界范围内已逐渐取代心脑血管疾病成为危害人类生命的头号杀手，由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，目前的抗肿瘤药物并不能满足治疗的需要。因此，设计高效、低毒的新型抗肿瘤药物具有重要意义。本文以咪唑酮为骨架结构，引入具有抗肿瘤活性的结构片段或改善化合物脂水分布系数的相关基团，设计并合成了2-硫代海因衍生物型和2-氨基咪唑酮类似物型二类目标化合物。在2-硫代海因衍生物的合成中，通过相应的2-氯代乙酰胺与对羟基苯基亚甲基-2-硫代海因醚化得到目标产物；在2-氨基咪唑酮类似物的合成中，通过对相应的4-芳亚甲基-2-硫代海因氧化后，与不同的烷烃胺或醇胺反应得到目标产物。共计合成了目标化合物34个，所合成的目标化合物均未见文献报道，且均经过红外、核磁和质谱的结构表征。采用MTT法对部分目标化合物进行体外抗肿瘤活性检测（肿瘤细胞包括，人肝癌细胞株Hep G2、人乳腺癌细胞株Mcf-7、胰腺癌细胞株Panc-1、人肝癌细胞株SMMC-7721、人结肠癌细胞株SW480、人胃癌细胞株SGC-7901），实验结果表明所有受试目标化合物都具有一定的抗肿瘤活性，超过四分之一的受试目标化合物体外肿瘤细胞毒性都已超过了阳性对照药5-氟尿嘧啶(全部肿瘤细胞的IC₅₀=18.3-40.9μmol/L)，其中7a、7i、11b、11i(全部肿瘤细胞的IC₅₀=13.1-21.5μmol/L)的体外抗肿瘤活性最强；通过构效关系分析发现2-氨基咪唑酮类似物中， C2位的上取代基碳链长度增加，并不能增加抗肿瘤活性，取代基为甲胺基时活性最强；取代基含有羟基时活性好于不含羟基，其中含有丙二醇结构的抗肿瘤活性最强。进一步研究抗癌机制，目标化合物11b能诱导肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤细胞增殖。更深入的药理活性分析研究仍在进行中。

全文目录

中文摘要  7-8
ABSTRACT  8-10
英文缩略词表  10-11
第一部分前言  11-17
  1 咪唑酮类似物的抗肿瘤活性研究进展  11-14
  2 咪唑酮类似物抗阿茨海默症活性研究进展  14-16
  3 咪唑酮类似物的其他生物活性研究进展  16
  4 本章小结  16-17
第二部分设计思想  17-22
  1 2-硫代海因衍生物型目标化合物的设计  17-18
  2 2-氨基咪唑酮型目标化合物的设计  18-22
    2.1 对羟基苯亚甲基-2-氨基咪唑酮类似物型目标化合物  18-19
    2.2 香兰素类-2-氨基咪唑酮类似物型目标化合物  19-20
    2.3 含氟-2-氨基咪唑酮类似物型目标化合物  20-22
第三部分目标物的合成及讨论  22-41
  1 2-硫代海因衍生物的合成  22
  2 2-氨基咪唑酮衍生物的合成  22-24
    2.1 对羟基苯亚甲基-2-咪唑酮类目标化合物的合成  22-23
    2.2 香兰素类-2-氨基咪唑酮类似物型目标化合物的合成  23
    2.3 含氟-2-氨基咪唑酮型目标化合物合成  23-24
  3 实验部分  24-38
  4 实验讨论  38-41
    4.1 2-硫代海因制备的讨论  38-39
    4.2 芳亚甲基-2-硫代海因制备的讨论  39
    4.3 氯乙酰胺制备的讨论  39-40
    4.4 2-硫代海因衍生物类目标化合物合成的讨论  40
    4.5 2-氨基咪唑酮衍生物类目标化合物合成的讨论  40-41
第五部分药理活性和初步构效关系的研究  41-48
  1. 体外细胞毒性试验  41-46
    1.1 试验条件  41
    1.2 实验方法  41-42
    1.3 试验结果  42-46
  2. 细胞凋亡作用的研究  46-47
    2.1 Annexin-V FITC/PI 双染法检测细胞凋亡  46
    2.2 实验结果  46-47
  3. 本章小结  47-48
第六部分论文总结  48-49
第七部分参考文献  49-55
综述  55-70
  参考文献  65-70
个人简介  70-71
攻读学位期间发表的学术论文目录  71-72
致谢  72-73
附录(部分目标化合物光谱图)  73-83

咪唑酮类海洋天然产物类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

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