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天然产物VBE-1衍生物的结构改造及抗肿瘤活性研究

作　者: 于淼
导　师: 周应军
学　校: 中南大学
专　业: 药物化学
关键词: VBE-1 鬼臼毒素依托泊苷结构改造构效关系
分类号: R284.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

摘要：VBE一1为中药黄荆子Vitex Negundo L的主要活性成分,具有较好的抗肿瘤活性,被证实能够通过抑制Akt-mTOR通路达到抗肿瘤作用。该化合物体外活性较强,毒性低,安全性高。但是在大鼠体内易经历代谢失活,导致其体内外活性差异显著。与天然产物VBE-1具有相似结构的鬼臼毒素和Etoposide已经作为经典的抗肿瘤药物,但是该类药物普遍存在着抗癌谱窄、水溶性差,严重的骨髓抑制及胃肠道反应等副作用。针对VBE-1的代谢失活,通过对4’位羟基和6位羟基进行甲基和其他基团的取代,能够有效地增强体内活性。本研究拟通过结构改造,使VBE类化合物的体内活性增强,毒性降低。并通过对鬼臼毒素及其衍生物的结构改造,使之类似于VBE类化合物,并通过对4’位进行修饰,降低鬼臼毒素的毒性,增加生物利用度。期望发现既具有鬼臼毒素活性,又具有VBE-1类似物高安全性的化合物。本课题以鬼臼毒素和VBE作为原料,设计和合成了三类24个化合物,它们分别为鬼臼毒素结构改造衍生物,VBE-1的4’位胺烷基化取代衍生物和Etoposide的4’位胺烷基化取代衍生物,完成了目标化合物的结构确认,采用平皿克隆形成法检测化合物对人肺癌NCI-H446细胞克隆形成能力的抑制活性,并初步探讨了VBE和Etoposide衍生物抗肿瘤活性的构效关系：4’取代侧链长短及含氮取代基的选择是影响活性的重要因素；2-醛基,3-羟甲基的结构是影响化合物活性的重要官能团；3位取代基为酯基时活性降低。上述研究为下一步寻找高效低毒的抗肿瘤化合物提供了重要的线索。本论文共计图35副,表12个,参考文献48篇。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-7
目录  7-9
符号说明  9-10
1 绪论  10-19
  1.1 肿瘤与PI3K-Akt-mTOR信号转导通路的关系  11-12
  1.2 VBE-1来源和研究基础简介  12
  1.3 VBE-1体外抗肿瘤药理活性及作用机制  12-13
  1.4 VBE-1及其衍生物的体内活性研究  13-14
  1.5 VBE-1类似物鬼臼毒素研究进展  14-19
2 立题依据和实验设计  19-25
  2.1 立题依据  19-20
    2.1.1 VBE类化合物的研究  19-20
    2.1.2 鬼臼毒素衍生物的研究  20
  2.2 目标化合物的设计  20-24
    2.2.1 目标化合物设计  20-22
    2.2.2 目标化合物的合成路线设计  22-24
  2.3 活性筛选  24-25
3 结果与讨论  25-44
  3.1 实验结果  25-29
    3.1.1 合成的目标化合物以及对人肺癌NCI-H446细胞的抑制率  25-29
  3.2 合成路线讨论  29-39
    3.2.1 鬼臼毒素改造的VBE衍生物Compound 1的探索  29-30
    3.2.2 鬼臼毒素改造的VBE衍生物路线2的探索  30-32
    3.2.3 鬼臼毒素改造的VBE衍生物路线3的探索  32-36
    3.2.4 VBE-1 4’位修饰的衍生物中间体Compound 14的合成  36-39
  3.3 构效关系讨论  39-44
    3.3.1 三个系列化合物及活性  39-41
    3.3.2 不同系列化合物的构效关系  41-43
    3.3.3 三类母核间化合物活性比较  43
    3.3.4 构效关系小结  43-44
4 实验部分  44-68
  4.1 化学实验部分  44-68
5 全文结论  68-69
参考文献  69-73
附录  73-116
综述  116-131
  参考文献  126-131
攻读硕士期间主要研究成果及获奖情况  131-132
致谢  132

天然产物VBE-1衍生物的结构改造及抗肿瘤活性研究

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