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含吡唑杂环二酰胺类化合物的合成及生物活性研究

作　者: 葛前建
导　师: 杜晓华
学　校: 浙江工业大学
专　业: 有机化学
关键词: 活性亚结构拼接二酰胺化合物鱼尼汀受体激活剂药效团模型构效关系
分类号: TQ450.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

一些高毒农药的长期使用,带来了环境生态变化和害虫耐药性等问题。研发高效、广谱、低毒、安全的新农药一直受到人们广泛重视。氟虫腈和氯虫酰胺是两种作用机制独特的高效杀虫剂。本文根据二者的结构特征,通过活性亚结构拼接的方法,设计并合成了16个含吡唑杂环新型二酰胺类化合物,如下图所示:所合成化合物的结构通过了IR,1H NMR和HRMS表征,其中目标化合物3h的结构经X-单晶衍射进一步确认。对得到的新化合物进行了初步的生物活性测试,结果表明在500mg/L浓度下,部分化合物对粘虫和苜蓿蚜有较强致死活性:化合物3f对粘虫致死率为100%,化合物3n对苜蓿芽致死率为80%;在100mg/L浓度下绝大部分化合物对茶尺蠖幼虫具有拒食作用,经化合物3e处理,茶尺蠖幼虫48h取食面积仅为9%(对照组取食面积100%),死亡率达60%,72h死亡率达80%。为了更有效率地发现高活性化合物,引入了计算机辅助设计软件Discovery Studio 2.5来预测和指导分子设计。以21个鱼尼汀受体激活剂的结构和活性值信息为基础,分别定性和定量计算、优化了药效团模型,对所合成的目标化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,并对进一步的结构优化给出了指导:在吡唑环4位引入氢键受体,如氮、氧、硫等原子,预测杀虫活性将大幅提高。总之,合成的新型含吡唑杂环二酰胺类化合物表现出了较强的杀虫活性,而3D-QSAR研究将对该类化合物的进一步结构优化提供帮助。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-11
第一章绪论  11-32
  1.1 前言  11-13
  1.2 先导化合物的产生  13-16
    1.2.1 随机合成筛选  13-14
    1.2.2 类同合成法  14
    1.2.3 天然生物活性物质  14-15
    1.2.4 活性亚结构拼接  15
    1.2.5 生物合理设计  15-16
      1.2.5.1 代谢机理研究和前体农药的开发  15
      1.2.5.2 酶或受体功能研究与干扰剂的开发  15-16
  1.3 计算机辅助分子设计  16-20
    1.3.1 计算机辅助分子设计方法的分类  17-19
      1.3.1.1 基于小分子的药物设计方法  17-18
      1.3.1.2 基于受体结构的药物设计方法  18-19
    1.3.2 药效团模型方法的过程  19-20
      1.3.2.1 选择不同活性化合物作为训练集  19
      1.3.2.2 优势构象的产生  19
      1.3.2.3 分子叠加  19-20
      1.3.2.4 药效团模型的考核和修正  20
      1.3.2.5 基于药效团模型的数据库搜索  20
  1.4 氟虫腈(Fipronil)简介  20-22
    1.4.1 一般性质  21
    1.4.2 毒性  21
    1.4.3 防治对象和适用作物  21-22
  1.5 氟虫腈(Fipronil)衍生物的研究  22-25
  1.6 氯虫酰胺(Chlorantraniliprole)简介  25-29
    1.6.1 一般性质  26
    1.6.2 理化性质  26
    1.6.3 毒性  26-27
    1.6.4 杀虫活性特征与防治谱  27-28
    1.6.5 氯虫酰胺的创制经纬  28-29
  1.7 论文设计  29-32
第二章氟虫腈和氯虫酰胺活性亚结构衍生物的合成  32-48
  前言  32
  2.1 氟虫腈活性亚结构衍生物的合成  32-39
    2.1.1 仪器与试剂  32
    2.1.2 氟虫腈活性亚结构衍生物的试合成  32-34
      2.1.2.1 实验部分  33
      2.1.2.2 结果与讨论  33-34
    2.1.3 氟虫腈中间体衍生物改进合成方法一  34-36
      2.1.3.1 改进思路  34
      2.1.3.2 实验部分  34-36
      2.1.3.3 结果与讨论  36
    2.1.4 氟虫腈中间体衍生物改进合成方法二  36-39
      2.1.4.1 改进思路  36-37
      2.1.4.2 实验部分  37-39
      2.1.4.3 结果与讨论  39
  2.2 氯虫酰胺活性亚结构衍生物的合成  39-47
    2.2.1 仪器与试剂  39
    2.2.2 合成路线分析  39-44
      2.2.2.1 靛红为原料  40-43
      2.2.2.2 间二甲苯为原料  43-44
    2.2.3 合成路线比较  44
    2.2.4 实验部分  44-47
    2.2.5 结果与讨论  47
  2.3 本章小结  47-48
第三章二酰胺类化合物的合成及生物活性  48-63
  前言  48
  3.1 二酰胺类化合物的试合成  48-50
    3.1.1 仪器与试剂  48
    3.1.2 实验部分  48-50
      3.1.2.1 反应路线  48-49
      3.1.2.2 酰氯化反应  49
      3.1.2.3 缩合反应  49-50
  3.2 二酰胺类化合物合成方法改进  50-56
    3.2.1 实验部分  50-56
      3.2.1.1 反应路线  50
      3.2.1.2 目标化合物3 的合成  50-56
  3.3 结果与讨论  56-57
  3.4 新化合物的生物活性测试  57-62
    3.4.1 杀虫活性测定  58-60
    3.4.2 杀菌活性测定  60
    3.4.3 除草活性测定  60-62
  3.5 本章小结  62-63
第四章药效团模拟及3D-QSAR研究  63-72
  前言  63
  4.1 基于共性特征产生药效团  63-66
  4.2 3D-QSAR研究  66-71
  4.3 结果与讨论  71-72
第五章总结与展望  72-73
参考文献  73-77
附录Ⅰ 核磁图谱  77-82
附录Ⅱ 高分辨质谱图  82-83
致谢  83-84
攻读硕士学位期间发表的论文  84

含吡唑杂环二酰胺类化合物的合成及生物活性研究

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