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PI3K/Akt/mTOR及JNK双通路调节剂芳基萘类木脂素衍生物VBE-6的合成及其在大鼠体内的代谢研究

作　者: 周美辰
导　师: 周应军
学　校: 中南大学
专　业: 药物化学
关键词: VBE-6 合成 代谢 去甲基化 抗肿瘤活性
分类号: R285
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 58次
引　用: 1次
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内容摘要


VBE-1为中药黄荆子Vitex Negundo L.的主要抗肿瘤活性成分,其化学名为6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-3,4-二氢(3R,4S)-2-醛基萘,可特异性地抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导通路。由于VBE-1在大鼠体内经历代谢失活,导致了其体内外活性的差异。针对其主要代谢失活位点,将VBE-1结构改造得到四甲基化衍生物VBE-6,其化学名为6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2-醛基萘。VBE-6在体外细胞试验中表现出比VBE-1更强的肿瘤抑制活性,VBE-6可抑制Akt,激活JNK,是作用于PI3K/Akt/mTOR信号转导通路及JNK通路的双通路调节剂。本课题建立并优化了VBE-6的半合成工艺,为VBE-6的制备及工业化生产奠定基础。对VBE-6的SD大鼠体内代谢研究发现VBE-6在大鼠体内的主要代谢途径为去甲基化反应,从大鼠的尿液及粪便中分离得到三个代谢产物,通过MS及NMR对代谢产物的结构进行了确证,三个代谢产物为同分异构体,均为新化合物,其化学名分别为6-甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-羟基-3,4-二氢-2-醛基萘,6-羟基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-3,4-二氢-2-醛基萘,6,7-二甲氧基-4-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2-醛基萘。在大鼠给予VBE-6后的累计排泄率试验中,三个代谢产物经尿液的排泄率共计48.8%,共4.38%经粪便排泄。仅有少量VBE-6(0.34%)以原型药物形式经粪便排泄。对VBE-6及其三个代谢产物进行的体外乳腺癌MCF-7细胞抗肿瘤试验结果表明,三个代谢产物均保持较强的抗肿瘤活性,与母药VBE-6活性相近。因此,本课题完成了VBE-6的合成制备工艺建立,并对其大鼠体内进行了研究,结果表明,与VBE-1相比,大鼠口服给药VBE-6后,在体内不经历代谢失活历程,体外抗人乳腺癌MCF-7细胞试验中代谢产物依然保持较强的抗肿瘤活性。本课题的代谢数据将对VBE-6的临床前药理学及毒理学等方面的研究起到很好的辅助及补充作用,并为VBE-6抗肿瘤机制的深入研究提供基础,对开发应用前景良好的候选药物VBE-6具有深远的意义。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
本文主要缩略词索引  10-11
第一章 前言  11-19
  1.1 PI3K/Akt/mTOR通路与肿瘤  11-12
  1.2 JNK通路与细胞凋亡  12-13
  1.3 牡荆木脂素VBE-1是PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂  13-16
    1.3.1 牡荆木脂素VBE-1的来源  13
    1.3.2 VBE-1药理作用及作用机制研究  13-14
    1.3.3 VBE-1的逆转耐药作用  14
    1.3.4 VBE-1药代动力学研究及其缺陷性  14-16
    1.3.5 VBE-1的结构修饰位点  16
  1.4 VBE-1衍生物VBE-6是PI3K/Akt/mTOR及JNK的双通路调节剂  16-18
    1.4.1 VBE-6的初步体外活性评价  16-17
    1.4.2 VBE-6的作用机制研究  17-18
    1.4.3 VBE-6的逆转耐药作用  18
  1.5 本课题的目的及意义  18-19
第二章 VBE-1甲基化衍生物VBE-6的合成研究  19-27
  2.1 材料与仪器  19
    2.1.1 原料与试剂  19
    2.1.2 仪器  19
  2.2 反应原料VBE-1的制备  19-20
  2.3 VBE-1甲基化衍生物VBE-6的合成  20-21
    2.3.1 合成路线优化  20-21
    2.3.2 实验方法  21
  2.4 VBE-1甲基化衍生物结构鉴定  21-24
  2.5 小结与讨论  24-27
第三章 VBE-6在大鼠体内的代谢研究  27-51
  3.1 材料与仪器  27-28
    3.1.1 试药与试剂  27
    3.1.2 仪器  27
    3.1.3 试验动物  27-28
  3.2 试验方法  28-30
    3.2.1 给药方案  28
    3.2.2 样品收集与处理  28
    3.2.3 HPLC分析条件  28-29
    3.2.4 代谢产物的分离  29-30
  3.3 结果与分析  30-34
    3.3.1 大鼠尿液样本HPLC检测结果  30-32
    3.3.2 大鼠粪便样本HPLC检测结果  32-34
  3.4 代谢产物的结构鉴定  34-40
    3.4.1 代谢产物M1的结构鉴定  34-36
    3.4.2 代谢产物M2的结构鉴定  36-38
    3.4.3 代谢产物M3的结构鉴定  38-40
  3.5 VBE-6在大鼠体内经尿液和粪便的累计排泄率测定的方法学验证  40-47
    3.5.1 方法特异性(Specificity)  40-42
    3.5.2 标准曲线与定量限(Calibration Curve)  42-44
    3.5.3 最低检测限与最低定量限(LOD&LOQ)  44
    3.5.4 精密度(Precision)  44-45
    3.5.5 回收率(Recovery)  45-46
    3.5.6 样品稳定性(Stability)  46
    3.5.7 VBE-6在大鼠体内的生物转化率研究  46-47
  3.6 VBE-6及其代谢产物体外抗肿瘤活性研究  47-48
    3.6.1 VBE-6抑瘤谱试验  47-48
    3.6.2 VBE-6及其代谢产物体外抗肿瘤活性试验  48
  3.7 小结与讨论  48-51
第四章 结果与讨论  51-53
第五章 PI3K/Akt/mTOR信号通路抗肿瘤抑制剂研究进展  53-71
  摘要  53
  Abstract  53
  5.1 前言  53-54
  5.2 PI3K/Akt/mTOR信号转导通路  54-55
  5.3 PI3K/Akt/mTOR通路的激活  55-56
  5.4 PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂研究现状  56-63
    5.4.1 PI3K抑制剂  56-58
    5.4.2 作用于Ⅰ型PI3K的特异性抑制剂  58-59
    5.4.3 Akt及PDK1抑制剂  59-61
    5.4.4 mTOR抑制剂  61-63
  5.5 环路反馈及交叉对话作用与联合治疗  63-64
  5.6 PI3K通路与耐药性  64-65
  5.7 小结与展望  65-71
参考文献  71-73
致谢  73-75
攻读学位期间的主要研究成果  75-77
附录  77-133

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学
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