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高效液相色谱法拆分药典收录手性药物的研究

作　者: 陈文静
导　师: 姚庆强
学　校: 济南大学
专　业: 药物化学
关键词: 高效液相色谱法手性固定相手性流动相添加剂手性衍生化对映体分离
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

本论文使用高效液相色谱法对2010版《中国药典》收录的一系列手性药物进行了对映体拆分研究。主要采用的方法是手性固定相法（CSP）、手性流动相添加剂法（CMPA）和手性衍生化法（CDR）。考察了有机添加剂酸和（或）碱的比例、醇置换剂的类型和比例及柱温对上述化合物分离的影响，此外对分离机理进行了简单阐述。首先选用5种不同的手性固定相对所选择的20种药典收载的手性药物进行拆分。分别考察了肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、盐酸地匹福林、盐酸异丙肾上腺素、盐酸氯丙那林、尼索地平、托吡卡胺、吲达帕胺、泮托拉唑钠、盐酸二氧丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸普罗帕酮、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、氯噻酮、卡维地洛、盐酸索他洛尔、盐酸酚苄明在手性柱上的拆分情况，以Chiralcel OJ-H、Chiralcel OD-H、Chiralpak AD-H、Chiralpak AS-H和Chiralpak IA-H柱为固定相，正己烷-异丙醇为流动相，流速为0.6mL/min，并考察了有机添加剂的类型和比例、醇置换剂的类型和比例、流速和柱温对上述对映体分离的影响；并对拆分机理进行了阐述。通过色谱条件的筛选和优化，在Chiralcel OJ-H柱上成功分离了盐酸丙卡特罗、盐酸异丙肾上腺素、尼索地平、托吡卡胺、盐酸异丙嗪、硝酸咪康唑、氯噻酮和盐酸酚苄明8种药物；沙丁胺醇、盐酸氯丙那林、盐酸索他洛尔、盐酸二氧丙嗪其对映体可以被分开，但未达到基线分离，其分离度分别是1.4、0.4、0.3和1.1。在Chiralcel OD-H柱上，沙丁胺醇、盐酸异丙肾上腺素、尼索地平、托吡卡胺、盐酸二氧丙嗪、盐酸普罗帕酮、硝酸咪康唑、盐酸酚苄明、肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素10种药物可达到基线分离。在Chiralpak AS-H柱上成功拆分了肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素、沙丁胺醇、盐酸地匹福林、盐酸异丙肾上腺素、盐酸氯丙那林、吲达帕胺、泮托拉唑钠、盐酸普罗帕酮、硝酸益康唑、硝酸咪康唑和盐酸索他洛尔12种药物，盐酸异丙嗪和卡维地洛分离度为1.20和0.46。在Chiralpak IA-H柱上，成功拆分了沙丁胺醇、盐酸地匹福林、盐酸氯丙那林、托吡卡胺、盐酸二氧丙嗪、泮托拉唑钠、盐酸普罗帕酮和氯噻酮8种药物；尼索地平、吲达帕胺、硝酸益康唑、卡维地洛和盐酸索他洛尔可以被分开，但未达到基线分离，对应分离度分别是0.81、0.2、1.35、0.43和0.68。在Chiralpak AD-H柱上，沙丁胺醇、盐酸氯丙那林、托吡卡胺、盐酸二氧丙嗪、盐酸普罗帕酮、肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素7种药物达到基线分离。以上结果表明：纤维素及直链淀粉衍生物类手性柱可在正相条件下分离所选20种药物，改变流动相中醇类置换剂的浓度、有机改性剂酸和（或）碱的浓度、柱温、流速等因素可以调节对映体的色谱保留和分离度。对映体分离度随醇置换剂浓度减小或流速的降低而增加，样品在柱温30℃时分离度最好，可得到稳定的分离结果。此外，本文也采用手性流动相添加剂法对所选的手性药物进行拆分，使用电负性的磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）作为手性添加剂，对沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、盐酸地匹福林、盐酸异丙肾上腺素、盐酸氯丙那林、尼索地平、托吡卡胺、吲达帕胺、泮托拉唑钠、盐酸二氧丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸普罗帕酮、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、氯噻酮、卡维地洛、盐酸索他洛尔、盐酸酚苄明18种对映体进行拆分，在C18柱上成功分离了托吡卡胺、盐酸氯丙那林、盐酸异丙嗪、盐酸异丙肾上腺素、卡维地洛和沙丁胺醇（分离度为1.19）6种对映体。同时考查了有机置换剂的浓度、手性添加剂的浓度、pH值和柱温对分离的影响，并对分离机理进行阐述。本课题采用手性衍生化试剂法对所选的手性药物进行拆分，使用2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖异硫氰酸酯（GITC）作为手性衍生化试剂，对沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、盐酸地匹福林、盐酸异丙肾上腺素、盐酸氯丙那林、尼索地平、吲达帕胺、盐酸二氧丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸普罗帕酮、氯噻酮、卡维地洛、盐酸索他洛尔13种对映体进行拆分，在C18柱上成功分离了盐酸地匹福林、盐酸氯丙那林、盐酸普罗帕酮和卡维地洛4种对映体。同时考察了有机置换剂的类型、三乙胺的加入以及反应的摩尔比对拆分的影响。3种高效液相色谱法对药典收录的手性对映体药物的拆分研究表明，20种手性药物对映体至少可以在一种固定相上达到基线分离，纤维素和直链淀粉衍生物类手性固定相拆分效果互为补充。磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）作为手性选择剂适宜拆分含N碱性化合物。2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖异硫氰酸酯（GITC）作为衍生化试剂适合拆分胺类化合物。

全文目录

研究生导师和课题指导小组介绍  5-8
摘要  8-11
Abstract  11-15
符号说明  15-16
第一章前言  16-27
  1. 手性和手性药物  16
  2. 对映体拆分的意义  16-17
  3．手性拆分技术及其研究进展  17-27
    3.1 手性固定相  18-23
    3.2 手性流动相添加剂  23-25
    3.3 手性衍生化试剂  25-27
第二章手性固定相（CDR）法拆分药典收载的手性药物  27-71
  1. 2010 版《中国药典》收载手性药物的选择  27-30
  2. 纤维素衍生物类手性固定相拆分分析方法的研究  30-50
    2.1 仪器和试药  30-31
    2.2 实验方法  31-32
    2.3 手性分离结果  32-39
    2.4 纤维素类手性柱拆分机理讨论  39-42
    2.5 其他因素对分离的影响  42-49
    2.6 小结与讨论  49-50
  3 直链淀粉衍生物手性固定相拆分分析方法的研究  50-71
    3.1 仪器和试药  50-51
    3.2 实验方法  51
    3.3 手性分离结果  51-61
    3.4 直链淀粉类手性柱拆分机理讨论  61-63
    3.5 其他因素对分离的影响  63-70
    3.6 小结与讨论  70-71
第三章手性流动相添加剂（CMPA）法拆分 18 种手性药物  71-88
  1. 2010 版《中国药典》收载手性药物的选择  71-74
  2 手性流动相添加剂(CMPA)法拆分 18 种药典手性药物的研究  74-88
    2.1 实验仪器与设备  74
    2.2 药品和试剂  74-75
    2.3 实验方法  75
    2.4 实验结果  75-80
    2.5 磺丁基醚-β-环糊精分离机理的讨论  80-81
    2.6 其他因素对分离的影响  81-86
    2.7 小结与讨论  86-88
第四章手性衍生化试剂（CDR）法拆分十三种手性药物  88-98
  1. 2010 版《中国药典》收载手性药物的选择  88-90
  2 手性衍生化试剂（CDR）法拆分 13 种药典手性药物的研究  90-98
    2.1 仪器和试药  90-91
    2.2 实验方法  91-92
    2.3 实验结果  92-95
    2.4 讨论  95-98
第五章结论  98-101
参考文献  101-107
纤维素衍生物手性固定相拆分肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素  107-119
  参考文献  117-119
发表文章  119-121
致谢  121

高效液相色谱法拆分药典收录手性药物的研究

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