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苄基吡啶衍生物的合成与研究

作　者: 马明建
导　师: 康从民
学　校: 青岛科技大学
专　业: 药物化学
关键词: M3受体拮抗剂 OAB药物药物分子设计中间体全合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的乙酰胆碱受体对毒蕈碱较敏感,为毒蕈碱型乙酰胆碱受体(M受体)。M受体属于G-蛋白偶联受体家族,存在5种亚型:M1、M2、M3、M4和M5。M受体主要分布于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞,具有调节人体各器官平滑肌收缩和调节神经系统功能的作用。外周神经系统中,M3受体在膀胱、呼吸道和胃肠道中分布较多,与OAB、COPD、IBS等疾病的发生有关。苄基吡啶衍生物是合成选择性M3受体拮抗剂的重要中间体,本研究的目的是设计与合成各种苄基吡啶衍生物,通过筛选获得具有一定活性和自主知识产权的化合物,并进一步研究其活性,以期得到新型OAB药物。本研究主要进行了以下方面的工作:1对已上市及处在不同临床阶段的M3受体相关药物的结构式进行归纳与总结,依据M3受体拮抗剂的四大区域原则,综合考虑合成可行性及创新性,设计出了一系列一个疏水区为苯基或取代苯基,另一个疏水区为4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基,氢键受体为羟基,末端碱性中心为3-喹核碱的化合物结构。2对设计出的化合物进行逆合成路线分析,综合原料价格、反应可行性、操作安全性等,针对每个化合物结构设计出尽可能合理可行的合成路线。3根据设计出的合成路线,对每种化合物进行合成,经探索最终以烟酸、异烟酸、吡啶-2-甲酸为起始原料,与氯化亚砜反应得到其对应酰氯后,与苯、甲苯、苯甲醚、苯胺进行付克酰基化反应,并经亲核取代、水解、酯化等反应对所设计的12个化合物进行全合成。每步反应产物结构均经1HNMR确认。

全文目录

摘要  4-5
ABSTRACT  5-10
第一章绪论  10-21
  1.1 毒蕈碱型乙酰胆碱受体（M 受体）简介  10-13
    1.1.1 M 受体的分布  10-11
    1.1.2 M 受体的结构与功能  11-13
  1.2 泌尿系统药物研究概况  13-16
    1.2.1 非选择性M 受体拮抗剂  14-15
    1.2.2 选择性M3 受体拮抗剂  15
    1.2.3 小结  15-16
  1.3 呼吸系统药物研究概况  16-17
    1.3.1 非选择性M 受体拮抗剂  16-17
    1.3.2 选择性M3 受体拮抗剂  17
    1.3.3 小结  17
  1.4 消化系统药物  17-19
    1.4.1 非选择性M 受体拮抗剂  19
    1.4.2 选择性M3 受体拮抗剂  19
    1.4.3 小结  19
  1.5 本课题研究内容及选题意义  19-21
第二章新型M3 受体拮抗剂分子的设计  21-35
  2.1 奥昔布宁类似物  21-22
  2.2 达非那新类似物  22-23
  2.3 索非那新类似物  23-25
  2.4 联苯衍生物  25-26
  2.5 噻托溴铵及其类似物  26-28
  2.6 格隆溴铵类似物  28-30
  2.7 其它新结构  30-32
  2.8 新型M3 受体拮抗剂的设计  32-35
    2.8.1 二苯基乙酰胺衍生物  32
    2.8.2 氨甲酸酯衍生物  32
    2.8.3 联苯衍生物  32
    2.8.4 二噻吩羟甲基衍生物  32-33
    2.8.5 乙酰氨基哌啶衍生物  33
    2.8.6 新型M3 受体拮抗剂的设计  33-35
第三章新型M3 受体拮抗剂的合成探索  35-55
  3.1 目标产物逆向合成分析  36-37
  3.2 合成路线设计  37-38
  3.3 所用主要仪器和试剂  38-39
    3.3.1 仪器  38-39
    3.3.2 试剂  39
  3.4 4-溴甲基吡啶（1）的合成探索  39-43
    3.4.1 甲基吡啶与液溴反应  39-41
      3.4.1.1 溴代反应机理  39-40
      3.4.1.2 液溴与甲基吡啶合成4-溴甲基吡啶探索  40-41
      3.4.1.3 结果与讨论  41
    3.4.2 吡啶甲醇与氢溴酸反应合成4-溴甲基吡啶探索  41-43
      3.4.2.1 吡啶甲醇与氢溴酸反应机理  42
      3.4.2.2 吡啶甲醇与氢溴酸合成4-溴甲基吡啶探索  42
      3.4.2.3 结果与讨论  42-43
  3.5 4-苄基吡啶（2）的合成探索  43-46
    3.5.1 4-苄基吡啶的合成反应机理  43-44
    3.5.2 付克烷基化合成4-苄基吡啶探索  44
    3.5.3 结果与讨论  44-46
  3.6 异烟酰氯（7）的合成探索  46-47
    3.6.1 以异烟酸合成异烟酰氯反应机理  46-47
    3.6.2 氯化亚砜与异烟酸合成异烟酰氯的探索  47
    3.6.3 结果与讨论  47
  3.7 4-吡啶苯甲酮（3）的合成探索  47-50
    3.7.1 酰氯与苯合成4-吡啶苯甲酮反应机理  48
    3.7.2 4-吡啶苯甲酮的合成探索  48-49
    3.7.3 结果与讨论  49-50
  3.8 2-（羟基（苯基）（吡啶-4-基）甲基）丙二酸二乙酯（4）的合成探索  50-51
    3.8.1 4-吡啶苯甲酮与丙二酸二乙酯反应机理  50
    3.8.2 4-吡啶苯甲酮与丙二酸二乙酯反应  50-51
    3.8.3 结果与讨论  51
  3.9 3-羟基-3-苯基-3-（吡啶-4-基）丙酸（5）的合成探索  51-53
    3.9.1 3-羟基-3-苯基-3-（吡啶-4-基）丙酸合成反应机理  51-52
    3.9.2 3-羟基-3-苯基-3-（吡啶-4-基）丙酸的合成探索  52
    3.9.3 结果与讨论  52-53
  3.10 本章小结  53-55
第四章各目标化合物的合成  55-66
  4.1 所用主要仪器和试剂  55-56
    4.1.1 仪器  55
    4.1.2 试剂  55-56
  4.2 A 系列化合物的合成.  56-62
    4.2.1 化合物A1 的合成.  56-58
      4.2.1.1 3-羟基-3-苯基-3-（4-吡啶基）丙酸乙酯（8）的合成  56-58
      4.2.1.2 3-羟基-3-苯基-3-（4-吡啶基）丙酸-3-喹核酯（6）的合成  58
    4.2.2 化合物A2 的合成  58-59
      4.2.2.1 吡啶-4-基对甲基苯甲酮的合成  58-59
      4.2.2.2 3-羟基-3-对甲基苯基-3-（4-吡啶基）丙酸乙酯的合成  59
      4.2.2.3 3-羟基-3-对甲基苯基-3-（4-吡啶基）丙酸-3-喹核酯的合成  59
    4.2.3 化合物A3 的合成  59-60
      4.2.3.1 吡啶-4-基对甲氧基苯甲酮的合成  59-60
      4.2.3.2 3-羟基-3-对甲氧基苯基-3-（4-吡啶基）丙酸乙酯的合成  60
      4.2.3.3 3-羟基-3-对甲氧基苯基-3-（4-吡啶基）丙酸-3-喹核酯的合成  60
    4.2.4 化合物A4 的合成  60-62
      4.2.4.1 乙酰苯胺的合成  60-61
      4.2.4.2 吡啶-4-基对乙酰氨基苯甲酮的合成  61
      4.2.4.3 3-羟基-3-对乙酰氨基苯基-3-（4-吡啶基）丙酸乙酯的合成  61
      4.2.4.4 3-羟基-3-对乙酰氨基苯基-3-（4-吡啶基）丙酸-3-喹核酯的合成  61-62
      4.2.4.4 3-羟基-3-对氨基苯基-3-（4-吡啶基）丙酸-3-喹核酯的合成  62
  4.3 B 系列化合物的合成  62-63
    4.3.1 化合物81 的合成  63
      4.3.1.1 烟酰氯的合成  63
      4.3.1.2 3-吡啶苯甲酮的合成  63
      4.3.1.3 3-羟基-3-苯基-3-（3-吡啶基）丙酸-3-喹核酯的合成  63
    4.3.2 化合物82 的合成  63
    4.3.3 化合物83 的合成  63
    4.3.4 化合物84 的合成  63
  4.4 C 系列化合物的合成  63-65
    4.4.1 化合物C1 的合成  64
      4.4.1.1 2-吡啶甲酰氯的合成  64
      4.4.1.2 2-吡啶苯甲酮的合成  64
      4.4.1.3 3-羟基-3-苯基-3-（2-吡啶基）丙酸-3-喹核酯的合成  64
    4.4.2 化合物C2 的合成  64
    4.4.3 化合物C3 的合成  64-65
    4.4.4 化合物C4 的合成  65
  4.5 本章小结  65-66
结论与展望  66-67
参考文献  67-73
附录  73-76
致谢  76-77
攻读学位期间发表的学术论文及获奖目录  77-78

苄基吡啶衍生物的合成与研究

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