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脲类和酰胺类KCNQ2/Q3钾通道开放剂的设计、合成及其构效关系研究

作　者: 宋超
导　师: 付焱
学　校: 河北医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 环己基甲胺合成 Knoevenagel反应硼氢化钠还原反应抗癫痫药物 KCNQ2/Q3钾通道开放剂高通量筛选构效关系
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

癫痫作为一种精神系统疾病，患者众多，且大多数不能治愈，只能依靠药物预防发作。电压门控型钾离子通道的研究表明KCNQ2/Q3通道可以作为抗癫痫药物开发的新的作用靶点。KCNQ2/Q3钾通道特异性开放剂Retigabine已获得欧盟上市批准。本课题组基于传统钾通道开放剂构效关系研究，在Retigabine的结构分析基础上，共合成了99个化合物。其中，58个为新的化学实体，32个具有KCNQ2/Q3通道开放活性。前期研究表明，KG-9和JM-24的活性与Retigabine相近或相当。本研究旨在本课题组已有的KCNQ2/Q3钾通道开放剂研究基础上，以Retigabine为阳性对照药，以KG-9和JM-24为母体进行结构改造，通过构效关系分析，设计并合成新结构化合物，寻找活性更佳的先导物。第一部分环己基甲胺的硼氢化钠催化合成目的：确定环己基甲胺的最佳合成工艺。方法：采用硼氢化钠还原体系，考察了三种不同原料的合成路线，实现了标题化合物的制备。通过对不同的催化剂、催化剂用量、反应温度和还原试剂等对反应产率影响的研究与考察，建立了以环己酮为原料，经Knoevenagel反应、还原制备的路线。结果：环己基甲胺的最佳合成工艺是：以环己酮为原料，在等当量的乙二胺催化下，与硝基甲烷室温反应制得硝基亚甲基环己烷，然后用硼氢化钠/碘体系还原制备环己基甲胺。结论：确定了标题化合物的最佳合成的工艺，总收率83.6%，结构经质谱确证。该方法具有原料廉价易得、操作简单、条件温和、收率好的优点。第二部分脲类KCNQ2/Q3钾通道开放剂的构效关系研究目的：设计、合成并筛选KG-9的衍生物，研究其构效关系，为此类KCNQ2/Q3钾通道开放剂的继续研究提供化学基础和依据。方法：根据分子类似性和多样性原理，对KG-9进行结构修饰或改造，得到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2/Q3钾通道的中国仓鼠卵巢细胞株，采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值的实验方法筛选目标化合物。结果：本研究设计并合成了10个目标化合物：N-苯甲基-N’-叔丁基脲（KG-S-1）；N-苯甲基-N’-正己基脲（KG-S-2）；苯甲胺基甲酸环己基甲基酯（KG-S-3）；环己基甲胺基甲酸苯甲酯（KG-S-4）；N-苯甲基-N-甲基-N’-环己基甲基脲（KG-S-5）；N-苯基-N’-环己基甲基脲（KG-S-6）；N-苯甲基-N’-环庚基甲基脲（KG-S-7）；N-苯甲基-N’-环戊基脲（KG-S-8）；N-苯甲基-N’-环己基脲（KG-S-9）；N-苯基-N’-环己基脲（KG-S-10）。其中，KG-S-6、 KG-S-7、 KG-S-8、 KG-S-9和KG-S-10共5个化合物具有对KCNQ2/Q3通道的开放活性。结论：脲类KCNQ2/Q3钾通道开放剂具有经典钾离子通道开放剂所要求的药效团，并且芳环和疏水基团与氢键受体相隔两个原子时活性较好。此外，NH为活性必需基团；疏水基团需为脂肪环，且为环己基时活性较好。第三部分酰胺类KCNQ2/Q3钾通道开放剂的设计、合成及其活性筛选目的：设计、合成并筛选发现优于JM-24的衍生物，研究其构效关系关系，发现新的、高活性的先导化合物。方法：根据分子类似性和多样性原理，对JM-24进行结构修饰，得到其同系物和生物电子等排体类似物。选取稳转KCNQ2/Q3钾通道的中国仓鼠卵巢细胞株，采用原子吸收Rb+流出高通量筛选模型测定EC50值的实验方法筛选目标化合物。结果：本研究设计并合成了15个目标化合物：N-环己甲基-α-萘乙酰胺（JM-X-1）；N-环己基对氯苯乙酰胺（JM-S-2）；N-环己甲基-3,4-二氯苯乙酰胺（JM-S-3）；N-环己甲基-4-氯-3-硝基苯乙酰胺（JM-S-4）；N-环己甲基-2,4-二氯苯乙酰胺（JM-S-5）；N-环己甲基-4-氯-2-氟-苯乙酰胺（JM-S-6）；N-环己甲基-4-氯-3-三氟甲氧基苯乙酰胺（JM-S-7）；N-环己甲基-4-氯-2-三氟甲基苯乙酰胺（JM-S-8）；N-环己甲基-4-氯-3-三氟甲基苯乙酰胺（JM-S-9）；N-苯甲基-环己基甲酰胺（JM-S-10）；N-苯基-环己基甲酰胺（JM-S-11）；N-苯乙基-环己基甲酰胺（JM-S-12）；N-环己甲基对氯苯甲酰胺（JM-S-13）；N-环己乙基对氯苯乙酰胺（JM-S-14）；N-环己甲基对三氟甲基环己基甲酰胺（JM-S-15）。其中，JM-S-1、JM-S-3、JM-S-4、JM-S-5、JM-S-6、JM-S-10、JM-S-14和JM-S-15共8个化合物具有对KCNQ的开放活性，6个是新的化学实体，JM-S-15的活性优于JM-24，JM-S-1和JM-S-10的活性与JM-24相当。结论：本研究在JM-24的结构基础上设计并合成了15个目标化合物，活性测试结果显示部分化合物对KCNQ2/Q3钾通道有较高的开放活性，发现了新的先导化合物。

全文目录

摘要  5-8
ABSTRACT  8-12
引言  12-14
  参考文献  12-14
第一部分环己基甲胺的硼氢化钠催化合成  14-25
  前言  14-15
  材料与方法  15-19
  结果  19-21
  附图  21-22
  附表  22-23
  讨论  23
  小结  23
  参考文献  23-25
第二部分脲类 KCNQ2/Q3 钾通道开放剂构效关系研究  25-38
  前言  25
  材料与方法  25-29
  结果  29-30
  附图  30-36
  附表  36
  讨论  36-37
  小结  37
  参考文献  37-38
第三部分酰胺类 KCNQ2/Q3 钾通道开放剂的设计、合成及活性筛选  38-56
  前言  38
  材料与方法  38-43
  结果  43-44
  附图  44-54
  附表  54-55
  讨论  55
  小结  55
  参考文献  55-56
结论  56-57
综述羧酸及其衍生物的 NaBH4 还原体系研究进展  57-71
  参考文献  66-71
致谢  71-72
个人简历  72

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