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嘧啶联苯类杂环衍生物激酶变构抑制剂的设计、合成及其抗癌活性的研究

作　者: 赵爽
导　师: 柏旭; 裴亚中
学　校: 吉林大学
专　业: 药物化学
关键词: 蛋白激酶变构抑制剂嘧啶联苯抗癌
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

蛋白激酶也称为蛋白质磷酸化酶，是一类重要的催化蛋白质磷酸化反应的酶，参与并激活一系列复杂的细胞信号传导过程，从而调控细胞代谢、生长、分化、增殖等多种细胞功能，在细胞生命过程中起着至关重要的作用，其功能的异常会导致许多重大疾病的发生。肿瘤学研究表明，细胞周期调节失控、细胞信号转导通路的改变是导致癌变的重要因素。因此，在抗癌药物的研究领域中，细胞信号转导通路的研究占有极为重要的地位，以蛋白激酶作为抗癌靶点的研究领域己经成为药物研发中最重要的研究领域之一。多种蛋白激酶都已成为新药研发的靶点，蛋白激酶抑制剂也成为颇具潜力的抗癌候选药物。本论文主要研究内容是嘧啶联苯类杂环衍生物激酶变构抑制剂的设计、合成及其抗癌活性，共分为两章。第一章主要介绍激酶抑制剂的研究现状、分类以及机制等，并以此为依据引出实验目的及意义。近年来随着对各类激酶在肿瘤细胞恶性增殖过程中作用的不断探索和认识，激酶已经成为了药物研发的重要靶点，激酶抑制剂做为高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物，已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。近十年，十多个有效的蛋白激酶抑制剂已相继上市，更多高活性的药物分子正处于临床试验阶段。根据络合方式，激酶抑制剂可归为两大类，Ⅰ类抑制剂与激酶的活性构象络合在三磷酸腺苷区域内，与三磷酸腺苷可相互置换，因而也被称为三磷酸腺苷竞争性抑制剂。由于各种激酶在三磷酸腺苷络合区域具有相当高的相似性，Ⅰ类抑制剂的选择性通常较差。Ⅱ类抑制剂通过与激酶的非ATP结合位点部位结合，占据三磷酸腺苷的腺嘌呤区域和由活化环旋转所空出的新络合点，诱导并稳定激酶的变构构象，导致激酶失活，也被称为变构抑制剂。由于该类化合物与激酶的结合位点具有较高的特征性，因此选择性较高。第二章介绍了嘧啶联苯类杂环衍生物激酶变构抑制剂的设计、合成及其抗癌活性。我们根据激酶的X射线晶体结构和已发表的激酶变构抑制剂设计了一个以嘧啶联苯为中心的药效团模型，该母核新颖性强，适合于化学改造的位点较多，它的作用是连接原腺嘌呤结合区域和由活化环中的DFG-片段旋转所空出的疏水性孔穴。实验中我们以2,4-二氯-5-甲基嘧啶为起始原料，通过改变底物投料比，变换催化剂等方法摸索出一条新颖有效的合成中心药效团嘧啶联苯的有效途径—Suzuki偶联一锅法，该方法操作简便，副产物少产率高，有着较强的适用性。通过X-射线单晶衍射我们确定了嘧啶联苯药效团2-2的结构。对中心药效团采用有效的合成手段进行衍生化后，我们得到一系列结构新颖的化合物用以构建类药性小分子库。通过细胞模型对合成的化合物库进行抗癌活性筛选，十余个化合物在对Hela细胞的抑制率大于50%，其中3个化合物的IC₅₀值在10μM以下。通过构效关系的研究，进一步提高了化合物的抗癌活性，选取具有代表性的活性化合物2-12q对217个激酶进行靶点的筛选，结果显示该化合物对多个激酶表现出较好的抑制作用，其中的大部分激酶可以产生变构构象。本论文中实验表明嘧啶联苯是诱导DFG-out构象的适宜片段，采用确定中心药效团并对其衍生化的方法，是发现新颖激酶变构抑制剂的有效途径，通过对药效团深入的探索可以寻找到潜在的具有选择性的激酶变构抑制剂。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-9
第1章绪论  9-18
  1.1 激酶抑制剂概述  9-14
    1.1.1 激酶抑制剂研究进展  9-12
    1.1.2 激酶抑制剂的分类与作用机制  12-14
  1.2 SUZUKI 偶联反应  14-17
    1.2.1 Suzuki 偶联反应概述  14-15
    1.2.2 Suzuki 偶联一锅法合成方法  15-17
  1.3 研究课题内容及意义  17-18
第2章嘧啶联苯类杂环衍生物的设计、合成及其抗癌活性研究  18-53
  2.1 嘧啶联苯类杂环药效团的设计  18-19
  2.2 嘧啶联苯类杂环化合物的合成  19-23
    2.2.1 Suzuki 偶联一锅法合成药效团嘧啶联苯  19-21
    2.2.2 叔丁基取代的嘧啶联苯类活性化合物的发现  21-23
  2.3 嘧啶联苯类杂环化合物的衍生化与构效关系研究  23-35
    2.3.1 苄胺取代的嘧啶联苯化合物的合成及构效关系研究  23-26
    2.3.2 苯丙酸偶联的嘧啶联苯化合物的合成及构效关系研究  26-28
    2.3.3 3，5-双三氟甲基苯甲酸偶联的嘧啶联苯化合物的合成及构效关系研究  28-35
  2.4 小结  35
  2.5 实验部分  35-53
    2.5.1 试剂与仪器  35
    2.5.2 合成部分  35-52
    2.5.3 生物活性测试部分  52-53
参考文献  53-60
附录  60-77
作者简介及在学期间所取得的科研成果  77-78
致谢  78-79

嘧啶联苯类杂环衍生物激酶变构抑制剂的设计、合成及其抗癌活性的研究

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