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吡啶联哌啶类杂环衍生物激酶变构抑制剂的设计、合成及其抗癌活性的研究

作　者: 陈婷
导　师: 柏旭; 裴亚中
学　校: 吉林大学
专　业: 药物化学
关键词: 蛋白激酶变构抑制剂吡啶联哌啶抗癌
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

激酶是一类从高能供体分子（如ATP）转移磷酸基团到特定靶分子（底物）的酶。根据激酶作用底物的不同，激酶可分为蛋白激酶、糖激酶、脂质激酶和核苷激酶等。蛋白激酶作为最大的激酶族群，是一类能将ATP分子的γ磷酸基转移到底物蛋白特定的氨基酸残基上，使底物蛋白发生磷酸化的重要的磷酸化转移酶，在真核细胞信号转导及其复杂的生命过程中起到了广泛的作用。蛋白激酶作为细胞信号通道中起化学修饰作用的重要成员,参与多种细胞功能如细胞生长、分裂、分化、细胞间相互作用、细胞与细胞外基质相互作用等的调控。因此，蛋白激酶功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病，尤其是肿瘤的形成，所以，目前，抗癌新药的研究以细胞信号转导通路的研究为主，蛋白激酶作为抗癌靶点的研究也己经成为抗癌药物研发中最重要的领域之一。相应的，蛋白激酶抑制剂也成了一类颇有希望的抗癌候选药物。本论文以吡啶联哌啶为母核结构，通过系列衍生化得到相应的新颖性小分子化合物，然后通过MTT法对目标产物进行抗癌生物活性的初步研究。论文共分为两部分，第一部分主要介绍激酶抑制剂的分类及其研究进展以及激酶变构抑制剂的优点和作用机制，阐明本课题研究的目的和意义。随着对肿瘤产生和发展过程中的各类激酶的作用的不断研究，研究人员发现以激酶作为新药研发的主要靶点是颇有潜力的。激酶抑制剂由于具有高效率、低毒性、选择性强等特点，也已成为当今抗肿瘤药物研发的重要目标。近几年来，十多个有效的蛋白激酶抑制剂药物已相继上市，同时，更多具有高活性的新颖药物也正处于不同阶段的临床试验中。根据抑制剂与激酶的络合方式，激酶抑制剂可归为四大：Ｉ类抑制剂与激酶的活性构象络合在三磷酸腺苷区域内并且与三磷酸腺苷可相互置换，因而也被称为三磷酸腺苷竞争性抑制剂,早期研发的激酶抑制剂多属于此类。Ｉ类抑制剂在生化检测研究通常表现出高度的活性，但由于体内和细胞中存在大量ATP，导致其活性大大降低。由于各种激酶在三磷酸腺苷络合区域具有高度的相似性，所以Ｉ类抑制剂的选择性通常较低。某些激酶也可以由活化环翻转180度而产生无活性构象，II类抑制剂占据此构象中的一个由活化环中的DFG片段转出（DFG-out）而产生的新区域，因此也被称为变构抑制剂。此DFG-out区域与ATP中的腺嘌呤的原络合区域相邻，是一个较小的疏水性口袋，除疏水交互作用外，与小分子抑制剂形成氢键、极性和离子键的机会不多。因而，II类抑制剂的靶点选择性高但活性较弱。III类抑制剂同时占据这两个区域，与DFG-out区域形成疏水交互作用，与腺嘌呤的原络合区域形成1-3个氢键。第一个上市的激酶变构抑制剂，伊马替尼，就是以这种方式与Bcr/Abl激酶相络合的。III类抑制剂通常具有高度的活性（包括生化、细胞和体内测试）和良好的选择性。此类抑制剂还有占据靶点的时间长(脱落缓慢)的药效动力学特征。IV类抑制剂络合在与ATP络合区域相距较远的位点，并可导致激酶构象发生变化而失活，这种络合方式具有靶点激酶的独特性，虽可达到高度的选择性，但很难广泛应用。近期也有通过使激酶的αC螺旋结构移位来调控其活性的报道，其有效性和适用性很值得继续关注。因而，在现有条件下研发III激酶类抑制剂是治疗各种癌症的有效方法。第二部分主要介绍吡啶联哌啶类激酶变构抑制剂的设计、合成及其抗癌活性初步研究。首先，我们依据相关文献和激酶抑制剂的X射线晶体结构设计了吡啶联哌啶母核结构，然后对其进行衍生化，得到一系列结构新颖的小分子目标化合物，期望其能作用在ATP原腺嘌呤的结合区域和活化环中的DFG-片段旋转所空出的疏水性孔穴内。起初，我们以2-甲基-5-硝基-3-溴吡啶为起始原料，通过对Suzuki偶联一锅法的投料比、催化剂等条件的优化，开发出一条合成吡啶联哌啶母核结构的有效方法，此方法具有操作简单、产率较高和适用范围广的特点。然后，通过有效的合成手段，我们对母核结构进行了适当的衍生化，得到了一系列具有新颖结构的化合物并以此构建了小分子化合物库。最后，我们在Hela细胞系模型中对所合成的化合物进行抗癌活性初步筛选，发现了十余个在10μM浓度下抑制率大于50%化合物，同时还发现了4个IC50值在10μM以下的化合物。活性筛选结果表明在吡啶联哌啶类的母核结构中引入嘧啶杂环后，其活性有所提高，所以我们推断：在母核结构右侧引入能和蛋白质侧链氨基酸残基形成氢键的杂环，有利于提高化合物的生物活性，这为我们以后的研究提供了一个新的方向。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-10
第一章绪论  10-18
  1.1 激酶抑制剂的研究现状和分类  10-14
  1.2 激酶变构抑制剂的作用机制及特点  14-17
  1.3 课题研究的目的和意义  17-18
第二章吡啶联哌啶类杂环激酶变构抑制剂的设计、合成及抗癌活性的初步研究  18-48
  2.1 吡啶联哌啶类杂环激酶变构抑制剂的设计  18-19
  2.2 吡啶联哌啶类杂环激酶变构抑制剂的合成  19-24
  2.3 吡啶联哌啶类杂环衍生物抗癌活性的初步探索  24-29
    2.3.1 3-（哌啶-3-基）吡啶类杂环衍生物抗癌活性的初步探索  24-27
    2.3.2 3-（哌啶-4-基）吡啶类杂环衍生物抗癌活性的初步探索  27-29
  2.4 吡啶联哌啶类杂环衍生物活性化合物的发现与初步研究  29-33
    2.4.1 3-（哌啶-3-基）吡啶联哌啶类杂环衍生物活性化合物的发现与初步研究  29-31
    2.4.2 3-(哌啶-4-基）吡啶联哌啶类杂环衍生物活性化合物的发现与初步研究  31-33
  2.5 结论  33-34
  2.6 实验部分  34-48
    2.6.1 实验试剂与仪器  34
    2.6.2 合成部分  34-48
参考文献  48-53
附录  53-75
作者简介及在学期间所取得的科研成果  75-76
致谢  76

吡啶联哌啶类杂环衍生物激酶变构抑制剂的设计、合成及其抗癌活性的研究

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